艾曲泊帕治療成人原發免疫性血小板減少癥的臨床分析

張麗娜，馬蘭，魏學禮

（江蘇省無錫市中醫醫院，江蘇 無錫 214071）

0 引言

成人原發免疫性血小板減少癥（ITP）在以往臨床中，主要指特發性血小板減少性紫癜，但是在后續的研究中發現，其病因不明，因此又被更名為ITP。這一疾病作為獲得性自身免疫性出血性疾病，通常在成年人中發病率較高，尤其在老年人群眾發病率最高，且育齡期女性相較于同期男性而言，更容易患有此病。尤其隨著近年來我國老齡化進程加劇，此病在我國也在逐年攀升，在在發病時，癥狀表現多為皮膚和黏膜性出血，嚴重時甚至會出現顱內出血以及致命性的內臟出血。一般情況下，此類患者的血小板越少，出血量越嚴重；不過有較少患者可能存在血小板極少的現象，仍然無出血現象，或者出血僅為輕度；當然除了以上較為明顯的出血癥狀，可以作為評判ITP的條件外，還可以對血栓形成傾向進行評估，或觀察患者是否合并乏力等癥狀，這兩大特征也是ITP患者較為常見的臨床表現。艾曲泊帕屬于一種促血小板生成劑，自2008年批準上市以來，在慢性ITP患者中應用效果良好。艾曲泊帕作為一種促血小板生成素受體激動劑，可以通過激活JAK2/STAT-3，-5信號傳導通路，促使人體內的血小板形成，且不會造成血小板功能受損。在國內外大量的研究中也明確指出，艾曲泊帕用于ITP治療時，具有極佳效果，主要用于靜脈輸入、免疫球蛋白、脾切除等治療無效者。本文為了進一步探索艾曲泊帕在ITP患者中的治療價值，對此藥的療效展開進一步分析，以下為結果報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料。2018年1月至2021年8月，回顧性分析江蘇省無錫市中醫醫院30例ITP患者，其中男14例，女16例，年齡25～89歲，平均（51.54±2.68）歲。

1.2 方法。患者入組后選擇艾曲泊帕治療，藥物由某某公司提供，國藥準字號為，在初始用藥時，劑量調整為25 mg/d，口服給藥，在服用期間定期檢查患者CBC，據此來對患者藥物使用的劑量加以調整，同時也需要結合患者癥狀變化來調整給藥的頻率。

2 結果

經過為期6周的治療，外周血小板計數平均值顯著上升，為73.3（11～369）×109/L；中位血小板計數48×109/L。在治療期間，至少一次血小板計數≥50×109/L，第一次血小板計數≥50×109/L中位數的時間為第三周，中位數持續時間35周，且患者的性別、年齡、外周血小板計數對有效率無明顯影響。另外，受試者治療前后脈搏、呼吸、血壓均無明顯變化，治療期間未出現異常反應，用藥安全性良好。

3 討論

目前艾曲泊帕作為ITP治療中的二線用藥，而且在大量的臨床試驗和藥動力學研究中也進一步證明了此藥物的安全性和有效性。在《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）》中指出，針對成人ITP患者，每日給予的劑量為25 mg/d，最大劑量為75 mg/d，其藥物的暴露量呈劑量依賴性增加[1]。就當前我國來看，尚未批準此藥物在12歲以下的兒童中使用，部分肝腎功能不全者，由于其藥物轉化過程相對較慢，容易使血藥濃度過高，也表現出較大的藥動力學差異，很多患者在用藥后，容易出現出血等并發癥；另外也有學者在種族差異研究中指出，亞裔患者由于上述代謝酶存在差異，影響藥動學過程，在使用時可以適當的對劑量予以削減[2]。不過如何根據不同患者藥動學參數在劑量范圍內進行調整，以發揮最佳療效，降低藥物不良反應發生，在后續仍然需要進一步深入研究。在本文討論中，主要針對艾曲泊帕在成人ITP患者中的治療效果進行研究分析，以期優化臨床藥物治療方案，為后續臨床中能夠精準用藥提供參考和建議。除此之外，艾曲泊帕的研究還在不斷深入，例如近年來此藥物也被應用于非小細胞癌、干細胞移植等領域的治療，所以整體來看，艾曲泊帕的應用面積日益廣泛，所以便更需要對此藥物加強深入研究，為患者合理使用艾曲泊帕提供有效建議和參考。

另外，也有學者研究艾曲泊帕在特殊人群中的臨床藥理學效果，與其他人群相比，亞裔人群在使用艾曲泊帕后藥物暴露量明顯更高。閆朝奇等[3]針對患者應用艾曲泊帕的研究中指出，東亞受試者的CL/F相較于白人受試者大約低于52%。另外也有一項研究指出，基于上述藥動學特點，在日本患者應用艾曲波帕時，初始給藥劑量應當減半。楊潔等[4]對中國ITP患者在選擇艾曲泊帕藥動學研究時發現，在應用50 mg艾曲泊帕，AUC0-T相較于非亞裔患者大約高25%。劉莉等[5]對給藥劑量25 mg的中國ITP患者進行安全評價，結果發現實驗組的出血發生率遠低于對照組，所以在中國患有ITP患者，每天應服用的艾曲泊帕劑量應當控制在25 mg，這樣便能有效降低血小板計數升高，同時也能降低出血發生率。考慮到艾曲泊帕的藥動學特點與種族差異存在一定聯系，具體原因可能是由于不同人群中的藥物代謝性差異，也可能與不同群體間基因的多態性和等位因素頻率差異有關。尤其在亞裔人群中，酶活性更低。所以對于不同患者，尤其在亞裔患者的治療中，是否需要進行基因檢測的輔助手段來確定給藥劑量，這在后續臨床中仍然需要進行深入研究，也是后續臨床實踐中不得不深入考慮的問題。除了種族差異外，當然也和飲食習慣有關，例如在空腹服用艾曲帕泊，相較于飲食高脂、高鈣食物后服藥的患者，其暴露量大約降低了59%。

ITP作為一種由血小板減少引起的疾病，出血是此病常見特征，而且患者通常因為外周血板明顯下降，所以骨髓內的巨核細胞明顯上升，脾臟未出現顯著的增大，也無明確的致病因素，包括外源性及激發性為特征的免疫性疾病[6]。由于當前在臨床中對于該病的發病機制研究尚不明確，在大量學者的研究中普遍認為，誘發該病的因素有兩大類：首先是由于患者體液和部分血小板被破壞。在研究時發現，有很大一部分ITP患者在檢測時，明確發現其血小板被IgG型自身抗體，識別靶點為血小板表面糖蛋白，主要以GPIIb/IIIa和/或GPIb/X為主[7]。不妨礙ITP患者在患病期間所表現出的臨床癥狀。較為輕微。甚至還有部分患者在患病期間未出現任何疾病體征。但是血小板技術卻在顯著下降。當下降至一定水平后，便會增加大出血的可能性。由此可見。針對ITP患者在首次治療時，應當選擇何種治療方式便顯得極其重要；甚至有部分學者提出疑問。針對ITP患者在初次治療時，是否需要治療也應當進一步展開深入討論。一般在治療方案的選擇上，制定方案需要結合多種因素，因為治療的目的應當立足于防止嚴重出血發生，但是對于ITP患者而言，不同患者的個體差異明顯，所以出血時的風險很難評估。且在長期治療過程中，由于大量使用藥物，相較于ITP所誘發的嚴重出血，長期用藥可能引起的諸多并發癥和不良反應，也是需要重視的一項研究課題。近年來，在廣大學者中也得到一致認可。一般而言，在臨床中得出患者的ITP ＜30×109時，那么可以推測他們出現出血而致使死亡的風險增加，所以將這一數值為區間閾值來劃分患者是否需要接受血小板治療的必要性，而這一劃分也具有較高的科學性。

就當前來看，由于這個方法難以對ITP的自然病程治療期間容易出現諸多致死性并發癥，這與出血誘發的致死率基本相當，所以針對ITP患者在治療時，對于方案的選擇應當避免過度治療，同時治療結局應當強調對患者生活質量的提升。在當前最新的國內學者研究中普遍發現，存在出血癥狀的ITP患者無論血小板計數高低均，應該選擇積極的治療方式，例如對于血小板計數大于30×109/L且無出血癥狀者，由于發生出血的風險性較小，為了避免過度治療，為患者帶來嚴重的藥物不良反應，可以進行適當的隨訪和觀察再來選擇如何選擇治療方式。腎上腺糖、皮質激素仍然是目前ITP患者的最重要治療藥物，例如潑尼松在ITP治療中效果顯著，其總有效率大約在70%～80%，當然部分患者在選擇潑尼松治療時無明顯效果；往往在持續治療4周后，如果患者的血小板計數仍然無明顯變化，則說明潑尼松治療無效，此時醫師應當立即停止給藥。甲潑尼龍總有效率大約在85%～89%，然而具體的研究結果仍然需要后續大量研究證實[8]。近年來也有學者指出，選擇大劑量地塞米松沖擊療法可以作為成人ITP的一項重要治療方式，這一治療方式的特點在于療效顯著，起效快，而且不容易發現藥物副作用，在用藥時一般選擇為口服給藥。尤其在國內外大量學者的研究中均指出，大劑量地塞米松能夠抑制T細胞 GATA-3和RORYt的表達，糾正T細胞亞群異常。具有較高的治療有效率。

成人ITP目前在治療中也有二線治療方式，例如脾切除、利妥昔單抗、環孢素A等。在選擇脾切除術時，難以治愈ITP，然而這一措施能夠有效清除血小板損傷的主要場所，因此在成人慢性ITP患者中具有極佳的治療效果；部分患者選擇激素治療失敗后，一般可選擇脾切除，不過手術治療時，必須再次評估患者身體狀況，其目的為降低并發癥發生，防止患者出現生命風險。利妥昔單可與B淋巴細胞結合，從而會對其清除，且會抵抗抗血小板抗體形成[9-10]。ITP患者選擇硫唑嘌呤治療時，劑量選擇為100～150 mg/d，每日口服2～3次，在具體用藥時，監測患者白細胞計數，從而對劑量加以調整，需注意的是，此類藥物用藥后存在不良反應。環胞素A可以降低血小板自身抗體產生，使之破壞下降。但是這一藥物在用藥時可能出現較多不良反應，如肝損傷等，所以用藥期間合理加強不良反應的監測十分重要[11]。

在本文研究中，治療前外周血小板數為1～52×109/L，經過為期6周的治療，外周血小板計數平均值顯著上升，為73.3（11～369）×109/L；中位血小板計數48×109/L。另外，受試者治療前后脈搏、呼吸、血壓均無明顯變化，治療期間未出現異常反應，用藥安全性良好。具體分析為：艾曲泊帕屬于非肽類小分子受體激動劑，用藥后可促進血小板生成，在用藥后可以激活JAK/STAT信號通路，能夠有效促進巨核細胞增殖和分化，優化血小板功能，使之釋放于外周循環，減少交叉反應的產生，也會降低血小板減少的可能性。從藥理學分析，艾曲泊帕用藥后常見不良反應為乏力、惡心、嘔吐的情況相關，在本次研究中無血栓形成以及骨髓網硬蛋白增加等嚴重并發癥[12]。但是在其他學者的研究中指出，在選擇艾曲波帕后，因血栓形成的風險還可能使患者出現骨髓纖維化，患者須做好提前預防。

綜上所述，艾曲帕泊具有臨床效果顯著，不良反應發生率低特性。在大量研究中，艾曲帕泊已成為治療ITP的常用藥物，但是在后續為了進一步研究艾曲帕泊在ITP治療中的價值，必須進行大量的、多中心的臨床對照研究實驗，以此來證明其應用價值。