急性腦出血患者血壓管理的研究進展

昝志遠

（重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶 400000）

0 引言

腦出血是神經內科常見的危重癥，具有較高的致殘率和死亡率，據統計腦出血患者發病1月內的死亡率最高可以達到40%，同時其給嚴重影響患者生活質量，不僅給患者及家人帶來痛苦，也帶來了更多的社會負擔[12]。腦出血的診斷主要依賴影像學CT，在所有類型腦出血中，高血壓性腦出血發病率最高，其次還有口服抗凝藥物、血管畸形及外傷等因素。腦出血的治療目前主要分為內科治療及外科治療。而外科治療主要在于把握合適的時機進行血腫清除術及去骨瓣減壓或者鉆孔引流。內科治療則是分為一般治療、血壓控制、血糖管理、藥物止血、體溫、病因治療及后續康復訓練，對于腦出血的治療，爭議最大的就是關于腦出血患者的血壓控制，故本文重點從腦出血患者血壓的管理進行綜述。

在腦出血患者中，最初的血腫體積對腦出血的早期死亡率有很高的預測價值。血腫體積>60毫升與30天死亡率相關率為91%[13]。其次在20%-36%的腦出血患者中，發病若干小時后，仍可能出現血腫的進行性擴大[14-16]。目前針對高血壓性腦出血患者血壓的控制爭議最大，大約在90%的腦出血患者中可以看到血壓的升高[17,18]，一般來說發病時血壓最高，隨后血壓會在24h內下降，而患者的臨床預后與患者急性期血壓有關[19,20]。目前已有實驗證明，發病時患者的血壓越高，其死亡率也會隨之升高[21]，也有實驗發現腦出血患者中收縮壓低于120mmHg的也提示著更差的臨床結局[22]。但值得注意的是，以上的實驗均為觀察實驗，我們不可能通過觀察實驗來界定一個合理的降壓方位，隨后人們開始對腦出血患者血壓控制的臨床研究。

1 ADAPT試驗

顱內血流量=血壓-顱內壓，故人們起初推測，血壓升高是對顱內壓升高的穩態反應，以維持腦血流[23]。并且在血腫的周圍可能存在收到血腫壓迫的缺血半暗帶，因為血腫的壓迫，導致細胞水腫，從而出現缺血缺氧，血腫越大，壓迫范圍越廣，其缺血越重[11,24]。血腫周圍區域的腦血流減少已被證實，但快速降壓對血腫周圍和半球血流的影響仍不清楚。潛在的缺血性損傷是指導方針建議對早期血壓治療謹慎的主要基礎。

ADAPT實驗將發病24h內的且收縮壓大于150mmHg自發性腦出血患者分為兩組，一組為實驗組（n=39）一組為對照組（n=36），通過靜脈使用降壓藥物的方式，將兩組的收縮壓控制在150mmHg以下及150-180mmHg間，該實驗的主要結局指標為腦灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）評估血腫周圍腦組織的灌注。最終得出結論：在中度腦出血患者中，迅速降低血壓并不能減少血腫周圍的血流量，提示急性血壓降低并不會導致腦出血患者的腦缺血[25]。該實驗率先證實早期的進行積極地降壓是安全的。

2 INTERACT-2試驗

INTERACT-2試驗是一項隨機、開放、盲法評價預后的多中心試驗，該項臨床研究的目的為明確早期強化降壓組（目標收縮壓<140mmHg）與標準降壓對照組（目標收縮壓<180mmHg）比較是否能夠改善急性自發性腦出血患者的死亡率以及殘疾生存情況。

該研究最終納入2794名患者，強化降壓組1384名，標準降壓組1412名，強化降壓組顱內出血量為11mL（6-19）mL，標準降壓組為11mL（6-20）mL，70%的腦出血患者出血量<15mL。經統計學分析，兩組的主要的結局指標（90d患者死亡率及嚴重殘疾率）：強化降壓組（52.0%）和標準降壓組（55.6%）比值比 OR=0.87（95%CI 0.75-1.01；P=0.06）；死亡率：強化降壓組（11.9%）vs 標準降壓組（12.0%）；嚴重殘疾率-強化降壓組（23.3%）vs 標準降壓組（23.6%）[2]。最后該實驗的得出結論，早期進行強化降壓并不能降低患者的死亡率，提高患者的生活質量，該實驗否定了強化降壓的有效性。

3 ATACH-2試驗

ATACH-2也是一項隨機、開放、盲法評價預后的多中心試驗，擬在探究強化強加的有效性，同時對安全性加以評估。其思路與INTERACT-2試驗大致相似，通過納入收縮壓大于180mmHg的自發性腦出血患者，并在4.5h內進行降壓，根據降壓目標分為強化降壓組（SBP ≤140mmHg）及標準組（140mmHg

通過統計學分析發現，兩組90d死亡率及嚴重致殘率無統計學發現，進一步對強化降壓的有效性提出了質疑。另外該試驗發現強化降壓組與標準降壓組相比，強化降壓組7天內出現腎損害率明顯高于標準降壓組，具有統計學意義[4]。該試驗是第一個較大規模提示強化降壓可能帶來副作用的試驗。

INTERACT-2試驗和ATACH-2試驗雖然實驗的大體思路及結局指標相似，但在試驗的具體實行中，有著許多不同之處。1）分組與發病時間：INTERACT-2試驗在發病的4小時或者4小時以上患者中，只有41%參與了隨機分組，而ATACH-2試驗中，所有患者均參與了隨機分組，且所有患者接受治療的時間點均在4.5h之內；2）分組與血壓情況：在INTERACT-2試驗中，約48%初始血壓≥180mmHg的患者參與了隨機分組，而ATACH-2試驗中所有的隨機分組患者初始血壓均≥180mmHg；3）分組血腫體積：INTERACT-2試驗中，兩組的治療前血腫體積為11mL，而在ATACH-2試驗中強化組和標準組血壓中位數為10.3mL和10.4mL，強化組血腫體積>30mL的患者占9.1%，標準組占10.4%；4）治療情況：在INTERACT-2試驗中，隨機分組1h內，66%的患者未得到初步治療，而ATACH-2試驗中，在隨機分組2h內，僅12.2%的患者未得到初步的治療；5）平均收縮壓：INTERACT-2試驗中，第1h內的平均收縮壓強化組為150mmHg，標準組為164mmHg，而ATACH-2試驗中第2h內的平均最小收縮壓強化組為128.9mmHg，標準組為141.1mmHg。在2020年的卒中大會中，Wendy Dusenbury教授指出，兩項研究均未顯示出對血腫體積大小的影響。在INTERACT 2中，血腫體積的大小以及目標血管的管理也并不能解釋兩組的終點結果（兩組90天的死亡率或者嚴重殘疾率，強化組52.0% vs 標準組55.6%，P=0.06）。

4 Koch研究

2008 年Koch發現高血壓可以促進血腫的生長，導致患者出血增多，增加患者的死亡率及致殘率，控制血壓強化降壓可以顯著減少血腫的擴大，但過度的降壓可以引起腦組織的低灌注從而加重缺血。于是Koch等開始著手研究關于降壓的合理范圍。在Koch的實驗中，分為標準降壓組即平均動脈壓（Mean Arterial BP，MAP）在110-130mmHg和強化強壓組（MAP <110mmHg），通過觀察發病24h、48h的NHISS評分、頭顱CT及90d mRS量表來對患者癥狀，血腫體積及預后進行分析。該實驗共納入42人，標準組和強化組各21人，經對主要次要指標的分析，得出結論：即使在出現腦出血癥狀數小時內開始治療，大幅度地降低血壓并不影響血腫和水腫擴張，不增加神經功能惡化的速率[26]。

隨后在高血壓腦出血領域，又有無數國內外研究者對其進行更深入的研究，但就目前的數據來看，大部分試驗都獲得了陰性結果。有學者納入Koch試驗、INTERACT-1和INTERACT-2試驗、ATACH和ATACH-2試驗以及ADAPT試驗進行META分析發現總體上來說，早期進行積極的強化降壓并不能給患者帶來獲益，但在某些亞型中可能會對患者帶來受益。如在INTERACT-2中的亞組分析，對于既往無高血壓病的腦出血患者，強化降壓可以顯著的提高患者的生活質量降低患者死亡率。另外雖然早期血壓控制與腦出血患者預后無無顯著相關性，但該META分析顯示強化降壓與減少血腫擴大之間具有明顯的趨勢（P=0.05），因此，某些具有高危血腫擴大風險因素的患者，如口服抗凝藥物的用藥史等，對于這類血腫擴大高危患者來說，強化降壓應該具有更好的控制血腫擴大的作用，從而使得該人群因此獲得收益[27]。另外該文獻也指出，在治療腦出血患者中，不能一味的關注強化降壓的有效性而忽視其安全性，在ATACH-2實驗中，強化降壓組與標準組相比，具有更高的腎臟不良事件風險（9.0% VS 4.0%P=0.002）。故對于既往有高血壓病史的腦出血患者來說，長期處于血壓較高的狀態，發生腦出血后，如果我們過于積極的降壓，則可能打破患者長期的血壓適應狀態，導致患者的腎臟或者其他臟器的相對的灌注不足，引起器官功能障礙。另外我們還需要警惕，在高血壓患者中，強化降壓的實行，可能使得患者處于一個看似正常的血壓，但是這種“正常的血壓”對于適應了長期高血壓的患者來說，可能是一種“低血壓”，嚴重的可能出現正常血壓的低血壓休克。

最近有研究發現血腫的擴大也存在著“時間窗”，即腦出血抗血腫擴大治療時間窗( Therapeutic Time Window)概念，提示著在治療腦出血患者中，超早期的血壓控制可能更好的控制血腫的擴張。國內李琦學者發現在共納入913名腦出血患者的實驗中，354例在發病2h內接受了尼卡地平降壓治療，該組血腫擴大的發生率較其他標準降壓組相比，顯著降低，且這種降低有統計學意義。經多變量分析后得出結論，超早期的強化降壓可以降低血腫的擴大（OR=0.56; 95% CI,0.34-0.92;P=0.02),改善患者的90d預后（(OR=1.68; 95% CI,1.01-2.83;P=0.048）。并最終得出結論：腦出血患者中，在癥狀出現2h內給予尼卡地平靜脈注射的強化血壓降低可以明顯降低顱內血腫的擴大提高患者的生活質量[28]。

總的來說，降低血壓對心血管系統是有益的，然而，確切的血壓目標仍不明確，特別是有以下情況的患者：大量顱內出血（血腫量 >60mL）；血壓顯著升高（SBP >220mmHg），此外在臨床治療腦出血患者中，積極降低血壓可能會導致由于器官灌注突然降低而引起的損害（如：腎功能損害）。就目前的臨床試驗所取得的結果來說，腦出血3h后，強化降壓并不會使血腫體積減小或改善3個月之后的神經功能，我們目前仍需要更多的研究來確定最好的降壓目標。