腦卒中后癲癇發作的機制及治療的進展

謝俏

（廣西梧州市人民醫院神經內科，廣西 梧州）

0 引言

當前，腦卒中是一種高發的心腦血管疾病，成為影響人類健康的重大疾病。該病若得不到及時有效的治療會引發不同的并發癥，其中常見的并發癥為腦卒中后癲癇。國內李倩等[1]研究腦卒中后癲癇的發病率為8.68%，其中腦梗死誘發的約6.2%，腦出血導致的占9.0%，15.5% 源于蛛網膜下腔出血。由于此類并發癥嚴重影響患者的生活質量以及預后，進一步研究腦卒中后癲癇不同時期的病理、病理生理改變特點、疾病發生機制及相關輔助檢查指標，對探討腦卒中后癲癇(post-stroke epilepsy,PSE) 的治療方案，如神經保護、改善預后等起到重要的作用，為臨床治療腦卒中后癲癇發作提供科學的理論依據。

1 定義

卒中后癲癇指的是以往無癲癇病，在卒中發生后的一定時間里有單次的或者是復發性的癲癇發生，與卒中導致的腦組織損傷有關。當前的輔助診斷標準為腦電圖監測。根據患者病后發生癲癇時間的差異，腦卒中后癲癇分為遲發型和早發型兩類，腦卒中后早發型癲癇的發生率明顯高于遲發型癲癇，早發型腦卒中后癲癇多為部分性發作，遲發型癲癇則以強直陣攣發作多見[2]。

2 發病機制

2.1 病理生理機制

2.1.1 早發型腦卒中后癲癇的發病機制

腦卒中的發病早期腦組織會受到損傷，從而引發出現缺血或是缺氧的情況，急性腦細胞生化紊亂，如內環境失調和電解質、酸堿度失衡，鈉泵受到損傷后而出現衰竭的情況，導致細胞外的鈉離子出現大量的內流，降低了相關腦組織神經細胞膜的穩定性，除極化過度，使得腦組織細胞發生癇性放電，引發癲癇發作。

2.1.2 晚發型腦卒中后癲癇的發病機制

癲癇源性膠質瘢痕生成，神經細胞變性、病灶的機械刺激有關。①大多數在2-3個月后出現“中風囊”的情況，對腦組織造成了一定的刺激，從而引發癲癇。②致癇灶內主要成分是反應性星形膠質細胞(reactiveastrocytes，RAS)。正常的星形膠質細胞能夠修復神經元，同時也能促進神經元的再生。RAS 卻沒有以上的功能，吸收了大量的GA 形成了GA庫，使得這些神經細胞出現異常的放電，從而引發癇灶出現。

2.1.3 缺血性腦卒中繼發癲癇的發病機制

①腦神經遞質平衡失調。②腦受累的部位出現了微環境電解質紊亂的情況。③卒中灶腦血流量減少，或是腦灌注不足，神經元出現代謝障礙，出現過度興奮，從而引發了癲癇癥狀。④腦卒中病灶葡萄糖轉運代謝障礙導致神經元能量代謝障礙引起癲癇發作。⑤腦卒中后腦脊液出現循環障礙，使得顱內壓出現增高的情況，從而增加了缺血的現象，引發神經元出現異常的放電。⑥缺血性腦血管病血管再通導致腦組織再灌注損傷。

2.1.4 腦出血后繼發癲癇的發病機制

①早期癲癇發作是因為腦出血導致出現局限性或是彌漫性的血管痙攣，或是在出血后引發腦水腫，引發腦細胞發生缺血或是缺氧，出現代謝紊亂，導致神經元出現異常的興奮，從而引發異常的放電。②在對患者進行治療的過程中出現過度的脫水、電解質紊亂、感染等，降低了抽搐閾，從而引發癲癇。③在疾病的晚期發作的原因主要是膠質增生，形成瘢痕，出現萎縮和粘連，神經元出現了變性，從而引發了癲癇。

2.2 免疫學機制

目前，腦卒中后癲癇的免疫學機制成為了學者們的研究重點，無論是在國內還是在國外，對于這方面的研究主要是集中在免疫－神經－內分泌網絡(immuneneuroendocrinenetwork，I-N-EN)和細胞因子對中樞神經系統的作用(centralnervoussystem，CNS)。免疫系統與神經內分泌系統是相互作用的，在這其中起著重要調節作用的是細胞因子。腦卒中后患者會出現內分泌紊亂的情況，會引發腦神經細胞的死亡，導致血管出現痙攣，以及腦水腫，引發了神經功能的缺失，誘發I-N-EN 結構和功能的變化，導致癲癇形成。

3 高風險因素

3.1 腦卒中后癲癇發生率與腦卒中的類型有關

普遍認為含鐵血黃素沉積的出血性腦卒中更容易誘發癲癇[3-5]。Graham 等研究指出，蛛網膜下腔出血比腦出血的風險高，對于缺血性腦卒中，完全前循環梗死發生PSE 的風險高，腔隙性梗死的風險低，后循環梗死更低。

3.2 腦卒中后癲癇的發生與腦卒中的病灶位置及梗塞面積大于4cm 有密切相關性

皮層下病灶繼發性癲癇發生率為32.26%；皮層病灶繼發性癲癇發生率為67.44%。額葉、頂葉和顳葉皮質區發生PSE 的概率更高，且多個腦葉受累發生PSE 的概率尤為更高。部分PSE 患者出現皮層下受累，或是腦白質疏松，發生的原因主要是連接纖維出現破壞，引發皮層出現繼發變性。Ferlazzo 等[6]研究報告顯示，腦白質疏松癥在PSE 中發揮作用的可能原因是參與了中樞神經系統的腎素-血管緊張素系統。另外的研究結果也顯示，在PSE 皮質的病變過程中，皮質下卒中病灶或白質高信號有可能參與其中。

3.3 卒中后癲癇發作類型

卒中后癲癇發作分為部分性發作、全面性發作及不能分類的發作。而最為常見的為單純性的部分發作癲癇，若患者不能進行及時的治療會隨著病情的惡化而發展成為持續性癲癇，出現全身強直性的陣攣，對患者的生活造成嚴重的影響。

3.4 腦卒中嚴重程度與癲癇發作的關系

腦卒中患者的病情嚴重程度也是導致腦卒中后癲癇發生的又一因素。Conrad 等使用美國國立衛生研究院卒中量表(the national institutes of health stroke scale，NIHSS)神經功能缺損評分來評定腦卒中的嚴重情況，發現更高的NIHSS 評分與PSE 密切相關。

4 輔助檢查

4.1 腦卒中后癲癇的腦電圖特點

PSE 患者進行腦電圖(electroencephalogram，EEG)檢查大都表現為輕度或是中度的異常，患者疾病的發作EEG檢測也有一定的預測價值。癲癇的發作在EEG 檢測結果中可能表現在病灶的同一側、對側或是兩側，甚至有的患者會表現出彌漫性，發病率最高的為病灶同側局灶性的慢波，少數PSE 患者的EEG 顯示癇樣放電，部分患者EEG正常。PSE 和其他原因導致的癲癇的EEG 陽性率約為50%，誘發試驗后陽性率可增加至70%-80%。

4.2 血清學指標

腦卒中患者的神經系統損傷與血清中相關蛋白表達失調有關系，其繼發癲癇也與細胞因子有關。神經元特異性烯醇化酶可以在一定時間內作為評價神經系統損傷和癲癇嚴重程度的因子，為PSE 的早期臨床診斷提供參考。

5 腦卒中后癲癇的治療進展

5.1 針對卒中的干預

腦卒中是腦卒中后癲癇的主要原因，因而積極治療卒中是預防腦卒中后癲癇的基礎。腦卒中危險因素的一級預防可參考美國心臟協會/美國卒中協會卒中指南及中國腦卒中協會2014 卒中指南。指南已經表明，對于腦卒中后癲癇預防中并不推薦使用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)[7]。若患者長時間地服用該種藥物則會出現代謝性的機能障礙，如血漿同型半胱氨酸表達水平上升。同時有一部分患者會同時伴有高同型半胱氨酸血癥[8]。有相關的研究學者的研究結果顯示，高同型半胱氨酸血癥的發生與腦卒中的發生、復發及癲癇控制不良相關[9]。還有研究顯示，第二代抗癲癇的藥物對于PSE 的復發有很好的預防作用[10]。

5.2 缺血性腦卒中后繼發癲癇的治療

研究發現，阿司匹林片具有抗炎，他汀類藥物被廣泛用于卒中預防。他汀類藥物能夠有效地保護血-腦脊液屏障，對于癲癇有很好的抵抗效果[11]。他汀類藥物可減少PSE 發生，尤其在急性期作用更加明顯。

5.3 出血性腦卒中后繼發癲癇的治療

對于出血性卒中如蛛網膜下腔出血，需控制顱內壓、抗纖治療，防治血管痙攣、維持水電解質酸堿平衡治療，繼發癲癇主要發生在蛛網膜下腔出血的急性期，因此積極防治腦血管痙攣、清除自由基（依達拉奉）等可減少早期繼發性癲癇的發生。

5.4 難治性癲癇

對于難治性癲癇應使用新的抗癲癇藥物，而對于使用藥物后無效果的患者再考慮使用手術治療的方法。同時，可選擇性使用迷走神經電刺激，以起到輔助治療的效果。

6 結語及展望

卒中后癲癇在當前屬于一種危害較大、影響因素較復雜的疾病。臨床上對于該病的治療各類指南給出了具體的指導性意見，更多地推薦使用新一代的AEDs 藥物，無論是治療效果上還是使用安全性上均有一定的優勢[12]。對于該病的發生、發展、治療、預防等應進行進一步的深入研究，以為更好地治療和管理該類患者提供理論依據。