食管癌外科治療及相關并發癥的新研究淺析

王飛，楊林江

(1.青海大學研究生院，青海 西寧 810007；2.青海省人民醫院胸外科，青海 西寧 810016)

0 引言

食管癌是世界上最常見的癌癥之一，也是癌癥相關性死亡的第六大原因[1]。食管癌的發病率和死亡率因國家而異，具有顯著的區域差異，在西方國家發病率較低[2]。2019年美國新發食管癌患者17650例，其中術后死亡的患者有16080例[3]。而截至2018年，我國食管癌死亡人數為283433人，占腫瘤總死亡率的9%，預后極差[4]。盡管食管癌的發病率和死亡率近年來有所下降[5]，中國仍然是世界上食管癌發病率高的地區之一。

食管癌主要的組織學亞型包括食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC) 兩種。ESCC在世界范圍內最為常見，在亞洲、非洲和南美洲發病率最高，其主要的危險因素在于吸煙和飲酒[6]。除此之外，燙食、接觸危險化學品和高熱量飲料都增加了ESCC的風險。而EAC在西方國家中更為常見，Barrett食管病變是導致EAC的高危因素[7]，除此之外，肥胖也可使EAC風險提高2到3倍[8]。因此，除了針對食管癌的一級預防，提高食管癌的臨床治愈率，繼而改善患者預后是非常重要的。

1 食管癌的外科治療

1.1 內鏡治療

內鏡作為一種新興的介入外科治療技術，除了廣泛用于食管癌的診斷和隨訪外，還可用于早期食管癌的完全切除：內鏡下黏膜切除術 (endoscopic mucosal resection，EMR)和內鏡下黏膜剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)。在侵及粘膜層及以上的食管癌病變中，殘留在粘膜上皮或固有層粘液膜內的病灶幾乎不會淋巴結轉移和遠端轉移，因此EMR可實現早期食管癌的根治。ESD是在EMR的基礎上發展起來的一項新技術，即使用不同型號的內鏡刀切割和去除受侵犯的粘膜。與EMR相比，ESD不僅可以完全去除廣泛的病變，而且可以提供詳細的病理診斷數據。臨床研究對比EMR組和ESD組的治療效果得出結論，ESD手術的平均切除時間明顯比EMR手術要長，但ESD組的整體切除率明顯提高，ESD組的復發率明顯偏低，但兩種手術的總體生存率相似[9]，對于早期食管癌使用ESD和EMR治療的meta分析結果中顯示二者并發癥的發生率差異無統計學意義[10]。故針對早期食管癌病變，ESD在治療效果上優于EMR。

1.2 手術治療

食管切除術式主要有兩種，包括開放食管切除術(open esophagectomy，OE)和微創食管切除術(minimally invasive esophagectomy，MIE)，MIE的適應證大致與開放手術基本相同。不僅如此，MIE在也適用于不能耐受傳統開放手術，全身狀況差和晚期需行姑息性手術的患者。近年來，大數據回顧研究中對MIE與OE的手術效果進行了比較研究，MIE組與OE組相比失血量明顯減少，但MIE組手術時間明顯長于OE組，吻合口漏發生率也明顯高于OE組。此外，MIE組30天內再手術率明顯高于OE組[11]。因此，在有效降低術后吻合口瘺等并發癥發生率的前提下，MIE無非是獲得更高手術效益的治療途徑。

目前已被大家所熟知的幾種食管微創根治術式有：胸腹腔鏡下食管切除及胃食管右胸內吻合術(Ivor-Lewis MIE)、胸腹腔鏡下食管切除及頸部小切口胃食管吻合術(McKeown MIE)、腹腔鏡經裂孔食管癌微創手術和機器人輔助食管癌微創切除術(RAMIE)。Ivor-Lewis MIE手術具有術野清晰、創傷小、淋巴結清掃范圍廣、不易損傷喉返神經等優點[12]，且術后吞咽困難、反流、吻合口狹窄、吻合口漏等并發癥發生率亦低于頸部吻合組[13]。但因胃和食管需要在胸腔內吻合，所以一旦發生吻合口漏將會是致命性的，有可能會導致胸膜感染和胃壞死等，對患者預后造成很大的威脅。此外，由于食管和肺是胸內毗鄰器官，胸腔內的手術操作勢必會對患者的呼吸功能造成影響[14]。McKeown MIE手術仍需要在頸部作小切口行胃和食管吻合術，而在游離頸部組織時容易損傷頸部血管以及喉返神經。此外，因為吻合口位于頸部，這樣也造成吻合口的張力相對較大，術后則易發生吻合口瘺，但常常可通過引流治愈。經膈肌裂孔食管癌切除術主要適用于食管胃結合部腫瘤，能直觀地清掃縱隔及食管旁淋巴結，可有效避免對臨近組織、器官和神經造成的損傷，提高手術的安全性。但值得注意的是，有研究報道，整體食管切除術后患者的生存率明顯高于經膈肌裂孔食管切除術后的患者。這意味著當腫瘤位于食管下部或賁門時，整體食管切除術是優于經食管裂孔食管切除術的[15]。此外，經食管裂孔手術切除術具有不徹底性，且經膈肌裂孔操作對于血管處理非常困難，因此推廣非常有限。RAMIE是一種通過達芬奇機器人輔助系統來實現微創食管癌切除的手術方式。其優勢在于達芬奇手術器械能夠避免手術過程中不必要的抖動，確保手術操作的的精準性，非常適合像食管癌根治術這種在狹小空間中進行的精細手術操作。但是，由于達芬奇機器人輔助系統的費用高昂、需要使用較多一次性高值耗材以及要求術者對操作平臺有極高的熟練度，故其推廣應用受到限制。

研究表明，食管切除術是對無侵犯鄰近器官或無遠處轉移患者最有效的治療方法，術后生存率在90%以上。2009年，全球食管癌合作組織(WEOC)公布了13個參與機構的7884例食管癌切除術后患者的預后結果，其中4725例患者沒有接受過化療或放療。在30天、1年、5年和10年后的總體生存率分別為98%、78%、42%和31%[16]。3500例食管切除患者進行了回顧性分析，發現52例(1.5%)IV期食管癌患者接受手術切除，1年和5年生存率分別只有29%和6%[17]。因此，對于IV期疾病不建議進行食管切除術，姑息治療可能是更佳的治療途徑。

2 其他外科輔助治療

盡管在手術方法上取得了進展，但晚期食管癌患者手術后的長期生存率仍然很差。因此，單純手術很難獲得更高質量的治療效果。食管切除前的新輔助治療是指手術前的一些治療方法，主要包括手術前放療、化療和介入治療等。新輔助治療方法可以縮小腫瘤大小，抑制腫瘤細胞的繁殖和轉移，達到一定的降期效果，從而更好的接受手術治療。

現有研究表明，術前新輔助化療可顯著提高患者的短期和長期生存率，氟尿嘧啶和紫杉醇聯合順鉑是食管癌常用的兩種化療方案。Nagaki Y等人對食管癌患者單獨手術與手術聯合術后輔助化療的術后生存率進行了比較，得出結論：對于有遠處轉移或周圍淋巴結侵犯食管癌患者，術后輔助化療對5年生存率有顯著的益處[18]。在食管癌的治療中加入新輔助治療的理論優勢是對術前潛在的腫瘤進行減期處理，從而降低遠處轉移的風險。另一方面，潛在的缺點包括與毒性相關的發病率及死亡率的升高，甚至有可能導致手術治療的延遲。

3 術后并發癥

3.1 肺部并發癥

雖然在食管癌手術中沒有切除肺組織，但由于胸壁和肋間肌完整性受到損害，肺通氣相關的動力收到損傷，術后容易發生呼吸道感染。圍手術期與術后肺部感染相關的危險因素包括慢性支氣管炎，慢性心功能不全，年齡≥80歲等。最近的研究表明，2704例食管癌術后患者中有28%發生嚴重的呼吸道并發癥，15%發生肺炎，7%發生呼吸衰竭[19]。Elliott等人分析新輔助治療對術后肺功能的影響，發現新輔助治療改變了肺生理功能，特別是肺的彌散能力[20]，表明接受新輔助治療的食管癌術后患者存在肺部并發癥的潛在危險因素。術后患者多有一定程度的肺水腫，這會導致痰液增加，而患者因為胸壁切口處的疼痛，降低呼吸深度，無法進行有效的咳嗽、痰咳，從而導致肺部感染的加重。所以，協助患者有效痰咳、呼吸功能鍛煉以及術后的有效鎮痛是治療肺部感染中重要的環節。除此之外，應用有效的抗生素治療也是不可忽視的重要措施[21]。

3.2 反流性食管炎

反流性食管炎是食管癌常見的術后并發癥，主要表現為飯后反酸以及夜間臥床時食物從胃、食管反流至咽部或口腔，同時伴隨著胸骨后燒灼感等癥狀。術后患者在進食后30min平臥及抑酸藥物的應用可得到有效緩解，但如果效果不明顯，則可行幽門成型手術，其重點在吻合口部位重建瓣膜。

3.3 吻合口瘺

吻合口瘺是食管癌術后嚴重并發癥，發病率為8.2%-15%[22]。常見的原因之一是吻合器或閉合裝置的壓力不均勻，導致吻合口粘膜層局部斷裂和損傷，炎性物質浸潤、局部糜爛或吻合平面出血，使粘膜愈合不良，最終發展為瘺管。另一個原因是吻合口閉合時形成血腫，導致吻合平面血供欠佳，吻合口局部愈合不良。此外，吻合口的位置對吻合口瘺的發生也有一定影響，頸部吻合與胸內吻合相比，吻合口瘺發生率更高[23]。另有，患者的營養狀況也是一個不可忽視的重要因素。

預防吻合口漏應以術中操作和患者營養狀況為重點。因為食管重建主要涉及胃，胃管重建時間越長，其尖端越容易缺血。此外，改善圍手術期管理和術后早期腸內營養、肺部理療、預防低氧血癥和低血壓等都是降低吻合口漏發生率的重要措施。而一旦發生吻合口瘺，應盡快診斷，一般選擇的方法包括食管造影、上消化道內鏡檢查、胸部CT等。當患者處于早期吻合口瘺時，可嘗試用大網膜或肋間肌瓣進行手術修復并予以加強，但是二次手術的死亡率較高[24]。如果漏液量較小，可進行內鏡手術，例如內鏡下真空輔助閉合治療(endoscopic vacuum-assisted closure therapy，EVAC)。與傳統的治療方案相比，EVAC 最大優勢在于可持續地清除食管滲出液、壞死分泌物等，確保充分引流[25]。短期內便可控制膿毒血癥的進展，減少細菌定植與局部組織的水腫，有效清潔漏口基底部，同時促進血液灌注和新鮮肉芽組織生長修復瘺口，一定程度上讓患者避免了圍術期再次手術的風險[26]。

3.4 吻合口狹窄

吻合口狹窄是食管癌根治術后常見的并發癥。雖然術后吻合口狹窄不會立即危及患者生命，但嚴重影響患者生活質量。大多數吻合口狹窄是因為吻合口縫合太過緊密，粘膜不匹配導致瘢痕收縮引起的。而吻合口漏、多層吻合、長期流質飲食是食管癌手術后引起吻合口狹窄的高危因素。定期擴大狹窄吻合口是臨床中最常用且有效的方法。但在術后的1個月內禁止擴張，此時瘢痕不牢固，易擴大，有可能導致吻合口漏[27]。

3.5 乳糜胸

術后乳糜胸是食管癌切除術后患者再手術及住院時間延長的重要因素。在術后2～10天，由于食管癌手術過程中胸導管組織損傷，從而導致不易控制的乳糜胸。乳糜胸可導致傷口感染，皮瓣壞死等嚴重后果，也有可能會導致頸部血管破裂[28]。術后乳糜胸的發生率遠比外傷性與自發性的乳糜胸要高，因此術后胸腔引流量的增多要考慮乳糜胸的發生。當發生這種情況時，應立即安裝胸腔閉式引流，并密切觀察引流量，同時給予全腸外營養改善營養，以保持水電解質平衡。在經過這些處理后，部分患者可以治愈。但對于乳糜量較大的患者，則可能需要在開胸手術后予以結扎乳糜導管。

4 討論與展望

食管癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一。正確的分期檢查對確定治療策略至關重要。一般根據診斷結果將食管癌分期，并相應提供不同的治療決策。在癌癥早期，內鏡或外科手術治療是實用的，而在晚期，化療輔助手術應根據實際情況決定。對于早期食管癌病變，建議使用內鏡治療，病變直徑小于20mm選擇EMR，此外ESD更優。對于有遠端轉移和淋巴結侵犯的食管癌患者，建議新輔助化療降期后行手術治療。對于食管下段食管癌，Ivor-Lewis MIE更具優勢；但對于中上段食管癌，McKeown MIE術式更優；腹腔鏡經裂孔食管癌微創手術限于手術范圍的狹窄，手術效果難達預期；RAMIE限于高昂的經濟成本以及不成熟的手術技術，后兩種治療方式推廣受限，未來亟待改善。

手術在食管癌的局部控制方面發揮著重要作用，但因為諸多的術后并發癥，所以食管癌根治術有著一定的死亡率。常見的并發癥包括：反流性食管炎、肺部并發癥、乳糜胸、吻合口瘺、吻合口狹窄等。食管癌術后肺部并發癥發生率高，危害嚴重。患者的年齡、肥胖、吸煙和肺部疾病會導致肺部并發癥的發生。術前呼吸功能訓練，減少術中肺損傷，術后積極予以輔助排痰、鎮痛及抗生素的有效應用可減少肺部并發癥的發生。食管癌術后乳糜胸少見，但后果十分嚴重，一旦發現，應立即安裝胸腔閉式引流，觀察引流量，若引流量較大時應立即手術結扎乳糜導管。吻合口瘺是一種必須警惕的術后并發癥，瘺管的出現是食管癌手術后的一個漸進過程，發病開始極其隱匿。因此，在術后患者的觀察上應盡可能早的發現隱匿性瘺管，并通過胸部CT 掃描和胃腸造影檢查確診，并且需盡量以保守治療為主。這樣可以一定程度上降低食管癌根治術后吻合口瘺的發生率和死亡率。吻合口狹窄常常與手術過程中吻合口縫合情況、術后吻合口瘺和長期流質飲食有關。因此，采取合理的吻合方式，指導術后合理飲食，對預防吻合口狹窄具有重要的臨床意義。除此之外，術后呼吸道管理、無菌操作及胃組織保護，術后腸內營養支持，早期下床活動等是有效降低術后并發癥及死亡率的重要措施。