卒中后認知障礙病理機制及無創神經調控治療進展

陳瓊澄，楊俊生，田躍，黃致君

(1.西安醫學院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫院康復醫學科，陜西 西安 710068)

0 引言

流行病學研究，過去30年中國每年約有240萬新發腦卒中以及約110萬死亡患者。隨著健康意識及醫療技術提高，腦卒中病死率有下降趨勢。[1]幸存者中PSCI不容忽視，即使較輕微者也可以影響患者日常生活活動能力(ADL)，增加醫療負擔，尤其是重返工作困難帶來的社會孤立感加重。PSCI病理機制復雜，包括腦血管性損傷機制、炎癥機制、神經遞質損害機制、遺傳基因相關機制等方面。近年來關于炎性小體激活導致的神經炎癥與PSCI相關性研究不斷推進，此外無創神經調控技術在此領域的應用為PSCI的治療開辟了新道路。

1 PSCI與炎性小體

腦卒中后缺血再灌注損傷可誘導多種炎性小體的激活，進而影響神經炎癥，使神經元失活[2]。炎性小體由模式識別受體，半胱天冬酶-1(caspase-1)和銜接兩者的銜接蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)組成。黑色素瘤缺乏因子2樣受體(AIM2)炎性小體和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體都要ASC組裝和激活，屬于ASC依賴性炎癥體，是目前研究熱點[3]。

Kim等[4]人制作了45min大腦中動脈閉塞(MCAO)/再灌注模型探討AIM2炎癥小體與PSCI長期進展的相關性。首先用免疫組化染色標記基質細胞(小膠質細胞、星形膠質細胞和內皮細胞)和神經元，結果AIM2主要由小膠質細胞或內皮細胞誘導產生。此外用尼氏染色測量雙側大腦皮質和海馬區體積，結果顯示，AIM2的敲除和使用caspase-1抑制劑可使小鼠海馬區的腦體積明顯恢復。其次，評估Neun(神經元標記物)免疫熒光，發現AIM2炎癥小體可介導卒中小鼠海馬和皮層神經細胞死亡。綜上，AIM2是PSCI發病的危險因子靶基因，且AIM2炎癥體激活，參與了PSCI的發病。Li等[5]人采用光栓性卒中小鼠模型，分別腹腔注射NLRP3激活劑脂多糖和抑制劑MCC950，并于卒中后1個月進行Morris水迷宮(MWM)試驗。實驗表明NLRP3炎癥體參與了PSCI的發病，其主要機制是脂多糖促進了NLRP3炎癥小體激活，增加了小膠質細胞數量并促進了海馬區神經元的丟失，神經炎癥得以擴大；相反MCC950抑制NLRP3的激活，對神經有保護作用。

2 PSCI的無創神經調控治療

PSCI涉及知覺、注意力、記憶、運算能力、思維能力、執行功能以及語言等多個領域，其中注意、記憶及執行功能障礙對日常生活影響幾乎是毀滅性的。無創神經調控技術包括中樞神經調控和周圍神經調控，前者臨床常用經顱直流電刺激(Transcranial direct current stimulation，tDCS)和經顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)，后者常見正中神經電刺激(Median nerve electrical stimulation，MNES)，下面總結臨床實驗進行詳述。

2.1 總體認知功能

一項Meta分析提示TMS和tDCS對整體認知障礙、執行功能、工作記憶均有積極作用[6]。rTMS及tDCS治療機制相似：影響神經發生與修復；改善神經元突觸可塑性；影響神經遞質釋放；調節蛋白質表達和基因活性變化；改善循環血流量；改變認知區域的功能及腦白質纖維連接性[7]。神經元的凋亡與認知障礙密切相關。新神經元的生成可能有賴于內源性神經干細胞的激活，同時后者可抑制神經元的凋亡[9]。Hong[8]發現20HZ rTMS可以調控突觸可塑性及上調海馬區化學突觸傳遞相關功能基因，從而改善卒中大鼠認知功能。Guo等[9]人發現10 Hz rTMS可以促進海馬區神經發生，抑制神經元凋亡；海馬區腦源性神經營養因子(BDNF)及原肌球蛋白相關激酶B(TrkB)得到上調，進而凋亡相關B細胞淋巴瘤/白血病基因2(Bcl-2)的表達增強，Bcl-2相關蛋白X(Bax)的表達降低，TUNEL陽性細胞數減少，最終改善了PSCI。謝曉明[10]等采用tDCS陽極電極片刺激左側背外側前額葉區(DLPFC)，靜息態功能性磁共振(rs-fMRI)和蒙特利爾認知評估量表(MOCA)均提示PSCI明顯改善，可能是tDCS顯著提高了大腦默認網絡(DMN)中后扣帶回/楔前葉的功能連接。

2.2 執行功能障礙

卒中后執行功能障礙(post-stroke executive impairment，PSEI)主要表現為思維、情感和行為的自我調節障礙。目前早期篩查指標包括威斯康星卡片分類測試(Wisconsin Card Sorting Test，WC-ST)、Stroop 色 詞 測 試(Stroop Color-Word Test, SCWT)、維多利亞·斯特魯普測試(VST)、數字廣度(Digit Span, DS)、額葉功能評定(FAB)等[11]。薛翠萍[12]用tDCS治療腦損傷患者6周后，其執行功能障礙較治療前明顯改善，除SCWT，WC-ST、漢諾塔測驗、數字倒背及FAB等康復評定較治療前明顯提高，且可以持續至治療后4周。Yin[13]采用高頻rTMS對執行功能專項評估，VST中的C卡測試(VST-C)在治療2周后MoCA評分變化與測試時間的縮短和成績的提高呈正相關。DLPFC的興奮促進內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex，MPFC)的激活，進一步增強了與對側區域的功能連接，最終調節了DMN，從而改善了認知。其改善認知的同時還促進了患者日常生活活動能力(ADL)這一康復醫學中最基本的能力的恢復。

2.3 注意力障礙

注意是一個滲透于其他認知功能的基礎技能，包括注意的集中、維持、選擇、轉移與分配，注意力障礙亦涉及以上各個方面。Liu[14]的一項隨機對照試驗，將卒中后注意力障礙患者分為TMS組和偽刺激組，兩組均接受全面認知訓練，治療4周TMS組功能獨立性量表(FIM)、簡易智力狀態檢查(MMSE)、連線測驗A(TMT-A)、DS等注意力評分較偽刺激組改善顯著。ADL并行改善，且對注意力障礙的改善起正反饋作用。張曉杰[15]17將1.5mAtDCS陽極置于DLPFC治療3周后，觀察指標經統計分析，與Liu研究結果相似。進一步說明兩種無創刺激安全有效，均值得臨床推廣。

2.4 記憶力障礙

記憶是獲得的信息或經驗在腦內存儲和提取的過程，參與學習記憶的腦區包括：外側額葉皮質、海馬、丘腦腹內側核及額葉。記憶障礙主要表現為：記憶減退、遺忘、錯構與虛擬。Yin等人[16]用高頻rTMS刺激DLPFC，治療2周、4周后，MoCA評分、Rivermead行為記憶測試(RBMT)得分均顯著改善，且MoCA與左側額葉內側皮質功能磁共振的低頻波動幅度(ALFF)值的增加、右側前額葉皮質功能連通性(FC)值降低呈正相關性，總體認知功能及記憶障礙均有顯著積極療效。胡榮亮[17]等將tDCS陽級刺激DLPFC，治療前后觀察組DS測試明顯優于對照組，磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)提示額葉各向異性分數(fractional anisotropy，FA)值明顯增加，平均彌散率(mean diffusion，MD)值明顯減少，主客觀指標共同支持tDCS對言語及工作記憶力的有效性。

2.5 正中神經電刺激

MNES改善外周神經與中樞神經系統的連接，間接影響大腦活動，改善腦血流量。MNES對皮層下結構的刺激作用更直接，電流激活連接腦干網狀結構和大腦皮層的上行網狀激活系統，從而對昏迷覺醒起到相應作用，相較于以上兩種無創腦刺激，其對皮層下結構的刺激作用更直接[18]。荊靜等人[19]率先將其用于PSCI治療，實驗隨機分為MNES組、對照組，及在實驗組基礎上行近紅外光譜(near infrated spectroscope NISR)測試組，均接受常規治療。治療3周、6周后實驗組MMSE評分、MOCA評分有明顯改善，NIRS監測到MNES治療后雙前額氧合血紅蛋白濃度明顯升高，綜上，MNES治療可能影響神經活動變化，但MNES治療PSCI有待進一步大樣本研究。

3 小結

卒中后認知障礙的發病機制復雜，神經炎癥又是眾多發病機制中不可缺少的，基礎實驗研究通過塑造動物模型分析了兩者相關性，同時也為PSCI的干預治療提供了新的臨床思路。本文還聚焦PSCI的無創神經調控治療，大量實驗證實其對認知各個領域的積極效果，因其無創、安全、操作簡便，也為臨床治療提供了新思路，其中MNSE的治療效果及作用機制仍需進一步的臨床實驗證實。