肺炎支原體肺炎的發病機制、診療的研究進展

鄭肖肖，陳靜

(1.沈陽醫學院，遼寧 沈陽 110032；2.沈陽市兒童醫院，遼寧 沈陽 110032)

0 引言

近年來兒科醫生對患兒感染MP后可能出現的癥狀的認識不斷增加，即使患兒經過積極的早期足療程的大環內酯類這一類抗生素治療后仍有少數患兒出現各種各樣的肺內以及肺外并發癥，影響患兒的生活質量。及時預測RMPP的發展，減少各種并發癥的發生起到了非常大的作用。

1 肺炎支原體肺炎的發病機制

1.1 呼吸道上皮粘附學說

肺炎分枝桿菌可能是比較常見的定居在人的呼吸道黏膜上皮的細胞外病原體，它既能侵入宿主的細胞膜，又能侵入呼吸道粘膜引起呼吸系統疾病[1]。有研究者認為具有細胞粘附能力的野生型肺炎分枝桿菌依靠附著于細胞器頂端的P1，P30以及副黏附蛋白與HMW-1、HMW-2、HMW-3和蛋白-A、蛋白-B、蛋白-C等輔助蛋白的相互作用協助附著，MP通過它們之間復雜的相互作用，使生物體與宿主細胞密切聯系，進而產生細胞毒性和炎癥反應，建立完整的附著細胞器結構能誘導宿主細胞產生促炎細胞因子如TNF-α和IL-1β。但是，熱滅活及缺乏黏附能力的MP產生的細胞因子明顯較野生型少。此外，野生型菌株誘導宿主細胞產生ATP，促進了IL-1β的成熟和親IL-1β前體的釋放，表明肺炎分枝桿菌的黏附能力參與了肺炎支原體感染的發病機制[2-5]。

1.2 毒素損傷學說

Kannn[6]在2005年發現了能與肺炎支原體人表面活性物質蛋白-A(HSP-A)結合的一種新穎的蛋白質(MPN372)，后被命令為CARDSTX[7]。Bose[8]等發現肺炎支原體來源于ADP的核糖體化和空泡毒素稱為社區獲得性呼吸窘迫綜合征(CARS)毒素，可觸發巨噬細胞分泌NLRP 3(NLR-家族，富含亮氨酸重復蛋白3)炎癥和白細胞介素-1β(IL-1β)的分泌，后經過小鼠實驗進一步表明NLRP3在激活宿主對肺炎支原體感染防御的炎癥反應中發揮重要作用[9]。有研究表明CARDS TX 的空泡毒素作用與Rab9有關，推測MP 引起的肺部炎癥組織病理學表現可能與 Rab9相關[10]。

1.3 免疫損傷學說

免疫功能在MPP的發病機制中發揮著重要的作用，過強或過弱均可能造成機體損害，因此是目前研究的熱點。

1.3.1 固有免疫

MP肺炎的特征性病理特征是肺泡浸潤中性粒細胞和淋巴細胞，淋巴細胞/漿細胞浸潤在支氣管血管周圍[11]。近年來肺炎支原體肺炎的發病機制部分被歸結為過度的免疫反應。支原體脂蛋白通過Toll樣受體是一種模式識別受體，能特異性的識別TLR 1、TLR 2和TLR 6通過κB(NF-κB)的誘導產生趨化因子及炎性細胞因子。固有免疫細胞如中性粒細胞、巨噬細胞、NK細胞均不同程度地表達TLRs。而肺泡中炎性細胞的浸潤及支氣管血管周圍富含漿細胞的淋巴細胞炎癥是MPP重要的病理特點[12,13]。TLRs不僅在天然免疫中發揮重要的作用，而且還可以通過DC及其分泌的細胞因子來調節獲得性免疫[13,14]。機體感染MP后，在參與的免疫介質中，巨噬細胞是啟動宿主免疫應答對抗病原體感染的關鍵成分。HDAC 5表達促進THP-1的表達，并可通過藥物抑制劑BAY 11-7082抑制NF-κB的活性，從而減弱HDAC 5對MP誘導THP-1巨噬細胞促炎因子的產生[15]。

1.3.2 特異性免疫

1.3.2.1 細胞免疫

各種細胞免疫處于平衡狀態有利于免疫系統正常運行。若免疫穩定被破壞，即會產生免疫功能紊亂，破壞機體的穩定。CD3+T淋巴細胞的活化水平體現了T淋巴細胞的成熟度。T、B淋巴細胞應答依賴于CD4+T淋巴細胞。而對于非已抗原誘發的免疫應答，CD8+T細胞對具有抑制作用。說明在MP感染中起重要作用的是細胞免疫[16]。TH細胞可分為TH1和TH2兩種。TH1產生的細胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF-α/β，其功能主要是調節細胞免疫、輔助T細胞分化、參與遲發型超敏反應、持續性強應答、參與自身免疫性疾病的發展。TH2產生的細胞因子包括：IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，主要功能為促進TH2細胞的增殖，輔助B細胞活化并產生抗體，發揮體液免疫作用[17]。

1.3.2.2 體液免疫

研究表明，體液免疫與MP的慢性感染有關[18]。初始MP感染呼吸道后1周內血清中可檢測到MP特異性抗體IgM，感染后2周可檢測到MP特異性IgG的增加[19,20]。MP特異性IgA在感染后早期產生，其水平在IgM或IgG之前達到高峰和降低[21]。

1.3.2.3 細胞因子

MP侵入下呼吸道后刺激呼吸道黏膜上皮細胞，巨噬細胞等產生并釋放多種細胞因子如IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-18、IFN-γ，進一步趨化，活化特異性及非特異性免疫細胞，引起炎癥反應，參與MPP的發病過程，加劇MPP病情，甚至破壞機體組織，導致嗜血細胞綜合癥[22,23]。IL-2也可以在機體的免疫應答中起著非常重要的作用，并參與廣泛的調節作用。IL-6是由IL-1與TNF-α誘導產生的促炎細胞因子，促進Th2細胞分化，同時抑制Th1細胞分化，而TNF-a是另一種參與急性和慢性炎癥反應的重要促炎細胞因子。IL-10是一種TH2細胞分泌的抗炎細胞因子，能夠靶向抑制巨噬細胞細胞因子的產生[24]。有研究者認為，用糖皮質激素聯合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體大葉性肺炎的臨床癥狀消失的時間較短，肺部X線吸收較快，IL-6等炎性因子恢復較快[25]。李菁研究組認為MPP患兒BALF中高菌量可以誘導以Th2免疫反應占優勢的免疫炎癥因子的產生，導致Th1/Th2發生免疫偏移[26]。IL-17主要通過NF-kB-DNA途徑和MAP激酶兩個途徑促進基質細胞產生可以增強細胞間粘附分子分泌功能的細胞因子，促進支氣管上皮細胞及巨噬細胞等多種細胞分泌大量細胞因子介導免疫炎癥反應[27,28]。

2 肺炎支原體肺炎的床表現

2.1 臨床表現

肺炎支原體引起的肺炎為非典型肺炎，是一種上呼吸道與下呼吸道均受累的急性傳染病，最常見的首發癥狀是發熱與咳嗽，部分患兒發熱時伴有畏寒，頭痛，胸悶等癥狀，大約有10%的患兒會發展成肺炎，疾病初始一般以干咳為主，偶有痰中帶血絲，后逐漸發展成陣發性咳嗽，病程可以持續2周甚至2周以上的時間，整個病程可能有3-4周的時間，有的嬰幼兒感染后引起的癥狀相對較重，出現喘息甚至呼吸困難。有研究者指出因臨床癥狀缺乏特異性，因此疾病初期不論是在臨床上還是影像學上均不易與病毒區分開[29-31]。

2.2 肺外并發癥

MPP的臨床表現中除了呼吸道癥狀以外，還有許多肺部以外出現的并發癥，包括皮膚黏膜的損傷、心血管系統、血液系統、神經系統等的損傷。有的年長兒病情比較嚴重，患兒除了出現呼吸道感染的癥狀以外，肺部的影像學也會進行性加重，出現壞死性肺炎，胸腔積液和肺膿腫以及其他系統的改變，甚至引起多器官功能障礙[29]。有研究表明，MP所致CAP患兒發生黏膜皮膚病的概率明顯高于其他病原的CAP患兒。MP引起的黏膜皮膚病與全身炎癥、發病率和長期后遺癥的風險較高相關[32]。

3 肺炎支原體肺炎的診斷

3.1 實驗室診斷

有學者對于支原體呼吸道感染的診斷做了綜述稱目前對于肺炎支原體呼吸道感染不論是從病原學、生化還是放射學上均沒有比較特異的診斷方法。因此診斷支原體肺炎的呼吸道感染必須通過微生物學，得到微生物學結果的支持。目前有非常多的診斷技術，但是均存在不同的缺點。盡管肺炎支原體的培養經過優化，但仍然不是檢測臨床標本中的敏感工具，而且費用比較昂貴，因此肺炎細菌培養很少作為臨床診斷方法[33]。臨床上常用的診斷方法是血清學診斷方法，但是血清學診斷需要對急性期和恢復期2-4周內的樣本比較才能提供可靠地診斷依據，這樣對于急性期的患兒不利于確定抗生素的選擇。分子診斷方法(PCR)的應用在一定程度上可以在感染的急性期提供快速、敏感和特異的結果。荷蘭的一項研究表明實時聚合酶鏈式反應并不是診斷癥狀性肺炎支原體感染的一種明確的方法。當聚合酶鏈式反應結果與血清學數據結合起來時，診斷的準確性也沒有提高。因此，目前似乎沒有可靠診斷肺炎支原體急性(癥狀)感染的權威程序。顯然，這一概念對患有癥狀性呼吸道感染的兒童的治療有重大影響，并呼吁采取新的程序，允許區分(無害的)攜帶肺炎支原體和由這種細菌引起的癥狀性感染[34]。

3.2 影像學檢查

肺炎支原體肺炎感染初期缺乏特異性的影像學診斷，單靠胸部X線很難將MPP與其他病原菌肺炎相鑒別，然而胸部CT檢查與較普通胸片相比較可以提供更多有利于診斷的信息。有研究表明，CT值可以用來肺炎支原體肺炎是否并發了壞死性肺炎[35]。但需要嚴格掌握肺CT的適應癥以及禁忌癥。

4 治療

4.1 抗生素的治療

由于MP是缺乏細胞壁的，臨床治療上對于抗生素的選擇就需要注意選擇能夠干擾或是抑制微生物蛋白合成和復制的抗菌藥物，目前比較常用的是抗生素是大環內酯類抗生素以及四環素類，二者均是通過干擾細菌蛋白質DNA的合成發揮作用。由于MP缺乏細胞壁，也因此對許多抗生素都具有抗藥性，如青霉素、頭孢菌素、萬古霉素、磺胺類、甲氧芐啶和利福平，將其他細菌感染與MPP區分開來對于確定適當的治療方案是十分重要的，這直接影響了經驗性抗生素治療的推薦[31,36]。但隨著大環內酯類這一抗生素的普遍應用，對這一抗生素產生耐藥的也逐漸增多，這也是比較公認的進展成RMPP的機制。有研究表明，使用四環素類或者是氟喹諾酮類這一類抗生素治療則可以可以顯著縮短療程。但是四環素類或氟喹諾酮類這兩類抗生素不論是哪一類藥物用于兒童治療后所引起的副作用均較大。綜合考慮，臨床上更多的是使用大環內酯類這一抗生素，這也是造成大環內酯類抗生素產生耐藥的原因之一[33]。

4.2 糖皮質激素

普通的MPP一般無需使用糖皮質激素，但是對于進展特別迅速，起病非常急的MPP，使用糖皮質激素的療效已經得到確認。有一項隨機對照研究，即在應用阿奇霉素聯合糖皮質激素治療RMPP療效與安全性的評價得出結果，在常規治療RMPP的基礎上加用糖皮質激素可在一定程度上提高臨床療效，且安全性較好[37]。有研究高、低劑量甲基強的松龍治療小兒重癥肺炎支原體肺炎療效及安全性的Meta分析表明，大劑量甲基強的松龍能明顯的縮短住院時間和治療時間，肺羅音消失以及咳嗽消失時間，但大劑量糖皮質激素并無明顯的副作用[38]。

4.3 丙種球蛋白

普通的MPP一般不常規使用丙種球蛋白，當MPP出現重癥CR-MRSA肺炎，并多形性滲出性紅斑、腦炎等肺外病變，免疫缺陷病有丙種球蛋白減少或缺乏，重者腺病毒肺炎等時需用丙種球蛋白[39]。有研究表明，肺炎支原體肺炎合并腦炎時應用丙種球蛋白，腦炎癥狀可立即得到緩解[40]。

4.4 支氣管鏡灌洗

支氣管肺泡灌洗術能夠收集肺泡表面的炎性液體及時清除位于肺泡內的炎性物質以及痰栓等物質，并對收集到的炎性物質與免疫細胞進行檢查，達到明確診斷和治療目的的[41]。目前支氣管鏡不論是在檢查上還是治療上都已經漸漸成為兒科呼吸疾病中比較安全、有效甚至是不可缺少的[42]。支氣管肺泡灌洗術對于患兒來說是一種有創性的檢查手段，因此MPP患兒也不常規使用支氣管肺泡灌洗術。但當MPP患兒有呼吸道被黏液阻塞形成閉塞性細支氣管從而導致肺不張、肉芽組織增生使得管腔狹窄。及時減輕呼吸道梗阻導致的狹窄，減輕阻塞，對高熱癥狀溫度的降低、促進不張肺的恢復、減少MPP遺留的后遺癥均有非常重要的意義[43]。有研究表明，在肺泡灌洗液樣本中使用XpertMTB/RIF對肺結核(兒童除外)具有較高的診斷性能，可作為一種替代的快速診斷工具[44]。有研究表明，早期對肺不張的患兒進行支氣管肺泡灌洗術有較好的臨床療效，多個肺葉不張及支氣管管腔或開口炎性狹窄等支氣管鏡下表現提示肺泡灌洗術治療效果不佳[45]。早期纖維支氣管鏡和肺泡灌洗術對緩解臨床表現、肺不張、氣道阻塞有明顯效果，有反復癥狀的患者可行連續纖維支氣管鏡[46]。對于肺炎支原體肺炎患兒形成的閉塞性毛細支氣管炎，有研究表明，肺泡灌洗液中T細胞的綜合細胞因子分析顯示產生IL-17和IFN-γ的T細胞與肺功能相關，提示T細胞亞群的增加可能在肺炎分枝桿菌相關的閉塞性支氣管炎的進展中起作用[47]。

綜上所述，隨著研究的進展，對于MPP發病機制的研究不斷有新的突破，也為MPP的診療提供了新的依據。隨著分子生物學以及基因擴增技術這一相對靈敏，可靠，方便的技術的應用，對肺炎支原體肺炎的患者診斷和管理以及流行病學研究都具有重要意義。但仍需更高的檢測方法檢測出無癥狀感染的患兒。該綜述也提到了抗菌素耐藥性的出現以及新的抗菌藥物治療的有效性等方面的認識。臨床上一旦確診了MPP，就因該不斷觀察患兒的病情變化，檢測相應的指標，達到對疾病早診斷早治療的目的。對于有并發癥或是有可能發展成難治性肺炎支原體肺炎的患兒，及時使用糖皮質激素、免疫球蛋白、甚至纖維支氣管鏡等治療方法減少對患兒的傷害。