肺癌標記物對小細胞肺癌診療評估的應(yīng)用價值

李帥，溫紅俠通信作者)

(西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021)

0 引言

與 NSCLC相比，SCLC早期生存率較高，但SCLC患者確診時多為中晚期，多已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，錯過最佳治療時機，故早期診斷SCLC尤為重要。尋找對SCLC早期診斷有輔助作用的血清腫瘤標志物具有重要意義。近年來國內(nèi)外對神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、胃泌素釋放肽前體(progastfin releasing peptide，ProGRP)、循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTC)等指標在早期診斷SCLC中發(fā)揮的作用較明顯，化療過程中評估治療效果及預(yù)后的有效指標，本文將對上述三種指標在SCLC的早期診斷及預(yù)后等方面的作用展開具體的論述。

1 血清腫瘤標記物在NSCLC的臨床應(yīng)用

1.1 NSE對SCLC的療效評估價值

NSE是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，其催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸，主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織中。在與神經(jīng)內(nèi)分泌組織起源有關(guān)的腫瘤中，患者血清NSE水平明顯升高。Zhao等開展的一項Meta分析結(jié)果顯示在3495名SCLC患者中，68.6%的患者血清NSE處于較高水平[1]。Hirose等對178例SCLC患者化療前后的血清NSE水平進行了研究，結(jié)果顯示，在化療后復(fù)發(fā)患者中，69.3%的患者復(fù)發(fā)時血清NSE水平升高，但未復(fù)發(fā)患者未見升高[2]。Huang等一項針對122例接受化療的SCLC患者的研究結(jié)果顯示，化療2個周期后及治療后穩(wěn)定的患者血清NSE水平較治療前均有顯著下降，回歸分析結(jié)果顯示，SCLC患者生存期與疾病分期、遠處轉(zhuǎn)移NSE水平相關(guān)[3]。

1.2 GRP及ProGRP對SCLC的療效評估價值

GRP是一種涉及多種生理及病理過程的重要調(diào)節(jié)分子，廣泛分布于哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及呼吸道中，由于其半衰期較短，通常以ProGRP代替GRP作為臨床上評價SCLC療效評估價值的腫瘤標志物。一項國際多中心臨床研究給出了健康人群ProGRP的參考范圍，并發(fā)現(xiàn)ProGRP在SCLC和良性肺部疾病患者中的水平分布存在顯著差異[4]。Yonemori等對71例接受預(yù)防性腦放射治療的局限期SCLC患者進行研究，結(jié)果顯示治療前ProGRP水平大于46pg/mL，是預(yù)測因腦轉(zhuǎn)移治療失敗以及患者生存期的重要預(yù)測因子。Oh等[6]研究發(fā)現(xiàn)在105例SCLC患者中，廣泛期患者的中位總生存期(6.0±0.7)個月顯著短于局限期患者(12.7±4.5)個月(P＜0.001)，但ProGRP異常組患者與ProGRP正常組患者總生存期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.195)[5]。Shafik等研究表明，SCLC患者的外周血ProGRP水平高于NSCLC患者；ProGRP正常患者的平均生存期長于ProGRP異常患者(17.6個月∶14.9個月)；同時，ProGRP正常患者比無進展生存期長于ProGRP異常患者(7.7個月∶4.6個月，P=0.041)，提示ProGRP是SCLC療效預(yù)測的有效指標[7]。

1.3 CTCs對SCLC治療的應(yīng)用價值

CTCs是由腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進入血液循環(huán)的腫瘤細胞。CTCs在外周血中的存在和循環(huán)被認為是引起腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的主要原因[8]。Hou等[9]針對97例局限期或廣泛期SCLC患者進行研究，結(jié)果顯示，治療前CTCs計數(shù)≥50CTCs/7.5mL的患者，中位無進展生存期和總生存期分別為4.6個月和5.4個月；而治療前CTCs計數(shù)＜50CTCs/7.5mL的患者，無進展生存期和總生存期分別為8.8個月和11.5個月。化療1個周期后，CTCs計數(shù)＜50CTCs/7.5mL的患者，其無進展生存期和總生存期(9.6個月和10.4個月)均長于CTCs計數(shù)≥50CTCs/7.5mL的患者(均為4.1個月)。Naito等[10]對局限期或廣泛期SCLC患者研究顯示，治療前CTCs計數(shù)≥8CTCs/7.5mL的患者總生存期短于治療前CTCs計數(shù)＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0014)；治療后或疾病復(fù)發(fā)CTCs計數(shù)≥8CTCs/7.5mL的患者總生存期短于治療后或疾病復(fù)發(fā)時CTCs計數(shù)＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0096；P＜0.0001)。同時，治療前和治療后CTCs計數(shù)均＜8CTCs/7.5mL的患者總生存期優(yōu)于治療前CTCs計數(shù)≥8CTCs/7.5mL而治療后CTCs計數(shù)＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0288)，或治療前及治療后CTCs計數(shù)均≥8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0047)。Normanno等[11]對SCLS患者研究發(fā)現(xiàn)治療前和化療第1周期后高CTCs水平與總生存期無明顯相關(guān)性；化療后CTCs計數(shù)下降超過89%，與死亡風(fēng)險顯著相關(guān)(HR=0.24，P=0.009)。研究數(shù)據(jù)證實，SCLC患者化療期間CTCs計數(shù)的變化值與化療敏感性密切相關(guān)。一項薈萃分析研究了7項CTCs對于SCLC患者療效預(yù)測研究，結(jié)果顯示治療前高CTCs水平與較差的總生存期和無進展生存期相關(guān)[12]。上述研究均提示，CTCs 計數(shù)可作為SCLC患者療效預(yù)測的生物標志物，尤其對于廣泛期 SCLC患者的療效預(yù)測。

2 腫瘤的復(fù)發(fā)監(jiān)測

惡性腫瘤治療后腫瘤標志物水平的變化與療效之間具有一定的相關(guān)性。治療前(包括手術(shù)前、化療前、放療前及分子靶向治療前)需要進行首次檢測，選擇對患者敏感的2到3項腫瘤標志物作為治療后療效觀察的指標[13]。患者在治療開始3年內(nèi)應(yīng)每3個月檢測1次腫瘤標志物，3～5年內(nèi)每半年檢測1次，5～7年內(nèi)每年檢測1次。隨訪中若發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物水平明顯升高(超過首次隨訪值25%)，應(yīng)1個月內(nèi)復(fù)測1次，若腫瘤標志物水平持續(xù)升高，則提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可能性極大[14]。Okusaka等[15]對肺癌患者化療的什么指標隨訪顯示超過50%的患者復(fù)發(fā)時NSE水平升高。；NSE可作為SCLC患者復(fù)發(fā)后生存期的獨立預(yù)測指標，復(fù)發(fā)時血清NSE水平升高患者的生存期較NSE水平正常患者明顯縮短(6個月∶14個月，P＜0.001)另外，ProGRP對SCLC患者復(fù)發(fā)具有較好的預(yù)測作用，94%的患者復(fù)發(fā)時 ProGRP水平升高，且升高的平均時間較臨床復(fù)發(fā)早35天左右。王慜杰等[16]研究報道，血清 ProGRP、NSE水平在治療過程中表現(xiàn)出不同的變化規(guī)律。血清ProGRP、NSE水平在治療有效的SCLC 患者中均下降，且ProGRP和NSE水平變化最早；及至后期，患者血清ProGRP水平持續(xù)下降，而NSE水平變化趨勢則不明顯。因此，動態(tài)監(jiān)測并綜合分析患者血清ProGRP及NSE水平，對指導(dǎo)臨床療效監(jiān)測尤為重要。在2016年世界肺癌大會上，一項對于SCLC患者化療隨訪顯示，ProGRP水平自基線水平下降60%時，可判斷患者第2化療周期出現(xiàn)疾病進展的敏感性達93.8%；連續(xù)2個化療周期的ProGRP水平變化值預(yù)測患者療效的價值進一步增強。研究還使用患者第1、第2化療周期的ProGRP水平變化值，建立了預(yù)測患者疾病進展的模型，提示ProGRP是預(yù)測患者療效有效的生物指標[17]。

3 腫瘤標記物聯(lián)合應(yīng)用臨床價值

理想的血清腫瘤標志物應(yīng)具有較高的敏感性與特異性，不僅助于癌癥的早期診斷、病理類型的判斷及臨床分期，而且能夠評估治療效果和預(yù)后，并指導(dǎo)個體化治療。單個腫瘤標志物診斷 SCLC 的價值有限，多項研究表明，NSE與ProGRP聯(lián)合應(yīng)用可提高SCLC的診斷率。Molina等[18]表明聯(lián)合應(yīng)用ProGRP、NSE、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragments，CYFRA 21-1)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)對不同類型和疾病進程的肺癌患者進行判斷，對SCLC的診斷敏感性和特異性分別為79.5%和99.6%。Molina等[19]研究顯示，SCLC患者的血清ProGRP和NSE水平明顯增高；ROC分析顯示誰和誰的聯(lián)合檢測對診斷SCLC的敏感性和特異性分別為96.6%和82.0%，敏感性較單個腫瘤標志物診斷具有顯著的提高，提示腫瘤標志物的聯(lián)合檢測可以進一步對疾病作出早期診斷。Chen F等[20]對不同TNM階段肺癌患者進行腫瘤系列血清學(xué)檢測，結(jié)果提示聯(lián)合多個腫瘤標記物可提高診斷準確性及特異性，其中CEA、NES和CYFRA21-1的聯(lián)合指標診斷具有最高靈敏度和準確性(89.1%和89.1)，而CEA、CA125和CA199的指標診斷具有最高特異性(86.7%)。因此，使用聯(lián)合腫瘤標記物對SCLC的診斷及治療效果及預(yù)后評估有重要的臨床價值。

4 小結(jié)

SCLC的診斷及治療是呼吸科等科室的常見病，雖國內(nèi)外研究較多，SCLC的臨床治療及隨訪仍不規(guī)范，新型腫瘤標記物的深入研究，對指導(dǎo)臨床醫(yī)師診斷及治療SCLC至關(guān)重要。NSE、ProGRP及CTCS的聯(lián)合指標可一定程度上提高SCLC診斷及療效評估的準確性。臨床工作中需要通過對更多有效的標記物進行深入研究，以提高對SCLC的診斷及治療效果。