飲酒與牙周炎的相關(guān)性研究進展

唐振興，唐震航，葛少華

牙周炎是侵犯牙周支持組織的慢性炎性破壞性疾病。其主要特征是牙齦炎癥、牙周袋形成、牙槽骨吸收和牙齒不同程度的松動[1]。牙周炎是人類牙齒喪失的主要原因之一。飲酒是酒精性肝病、認(rèn)知障礙、骨質(zhì)疏松、食管鱗癌等眾多疾病的危險因素之一[2-6]。然而，飲酒與牙周炎的相關(guān)性仍有待明確。

1 乙醇的代謝及其危害

乙醇經(jīng)小腸吸收，主要經(jīng)肝臟代謝，主要通過乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)、細胞色素P450 2E1(cytochrome P450 2E1,CYP2E1)和過氧化氫酶氧化(catalase, CAT)。

1.1 ADH代謝途徑及其危害

參與乙醇代謝的主要是ADH，在ADH的作用下生成乙醛，乙醛脫氫酶(acetaldehyde dehydrogenase, ALDH)進一步將乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸。乙醛與細胞化合物結(jié)合，引起細胞生理功能紊亂[7]。乙醛作為乙醇代謝的產(chǎn)物之一，是一種誘變物和致癌物，在體內(nèi)積累可導(dǎo)致DNA變性并促進癌的發(fā)展，如食管鱗狀細胞癌[6]。

1.2 CYP2E1代謝途徑及其危害

CYP2E1是微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidation system, MEOS)的主要成分，其米氏常數(shù)(Michaelis constant, Km)是ADH的10倍，對乙醇具有較高的親和力[8]。在體內(nèi)酒精濃度高時，CYP2E1會增加對酒精的氧化作用，此時體內(nèi)酒精代謝的大部分是由CYP2E1的氧化作用引起，其氧化作用是低濃度酒精氧化時的10倍[9]。在正常生理條件下，CYP2E1在酒精代謝中只起次要作用。然而，由于慢性酒精消耗，CYP2E1活性可被顯著誘導(dǎo)，在CYP2E1催化循環(huán)中，產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species, ROS)，這可能引起細胞損傷、脂質(zhì)過氧化、氧化劑和線粒體損傷的增加，從而導(dǎo)致各種病理過程[5]。

1.3 CAT代謝途徑及其危害

CAT同樣可以介導(dǎo)酒精的代謝。然而，體內(nèi)過氧化氫水平較低，這種反應(yīng)的能力受到限制，CAT在酒精的整體代謝中僅起次要作用[10]。

1.4 乙醇代謝與口腔疾病的相關(guān)性

Reichl等[11]發(fā)現(xiàn)CYP2E1在人牙齦成纖維細胞、牙髓成纖維細胞中表達。ADH基因型的異常引發(fā)的乙醇代謝中的氧化應(yīng)激可能與口腔黏膜癌和口腔黏膜癌前病變相關(guān)[12]。且隨著患者年齡和酒精成癮時間的延長，口腔黏膜癌前病變有增加的趨勢[13]。這表明酒精的局部代謝與口腔疾病息息相關(guān)。

2 酒精攝入對牙周炎的影響

2.1 飲酒與牙周炎的相關(guān)性

牙周炎是一種由微生物感染引起的慢性炎癥性疾病，其主要臨床表現(xiàn)是牙齦炎癥、牙周袋形成、附著喪失(attachment loss, AL)和牙槽骨的破壞吸收，是成人失牙的主要原因[1]。牙周炎與酒精攝入的相關(guān)性尚存在爭議。Pinto-Filho等[14]報道重度牙周炎與酒精依賴無關(guān)。Pitiphat等[15]的研究則認(rèn)為飲酒是牙周炎的一個獨立的可改變的危險因素。Manicone等[16]對酒精使用障礙(alcohol use disorders, AUD)患者和健康的社會飲酒者進行口腔檢查，評估口腔和牙齒健康。前者的齲失補牙數(shù)、牙菌斑指數(shù)和社區(qū)牙周治療需要指數(shù)的得分明顯低于后者。Han等[17]報道牙周炎與飲酒有顯著相關(guān)性。

2.2 飲酒量與牙周炎的相關(guān)性

在飲酒量與牙周炎相關(guān)性的研究中，Wagner等[18]發(fā)現(xiàn)每天飲酒超過1杯的人比不飲酒的人AL進展風(fēng)險高30%，而低劑量飲酒可能有助于預(yù)防牙周病的進展。de Souza等[19]發(fā)現(xiàn)與對照組相比，飲酒組小鼠牙槽骨表面孔隙數(shù)量和直徑增加，骨丟失率增加，而社會性飲酒組骨丟失率低于每日飲酒組。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)飲酒量與牙周炎風(fēng)險呈線性關(guān)系，飲酒量每增加1 g/d，患牙周炎的風(fēng)險增加0.4%。然而按攝入量分類分析時，僅當(dāng)攝入量≥30 g/d時，相對危險度才具有統(tǒng)計學(xué)意義[20]。Susin等[21]發(fā)現(xiàn)與不飲酒的人相比，飲酒量大于1杯/d的人牙周炎的患病率明顯更高，其患牙周炎的可能性大約是不飲酒的人的2倍。而對于較低水平的飲酒人群，其牙周狀況并未觀察到顯著的差別。Akpata等[22]報道飲酒與牙周炎高度相關(guān)性僅在曾報道飲酒中毒的人群中體現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)共同提示酒精攝入與牙周炎之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，酒精對牙周炎的促進與飲酒頻率和每日飲酒量有關(guān)，但這種相關(guān)性必須在飲酒量達到一個閾值之后才有所體現(xiàn)。

2.3 飲酒與牙周炎相關(guān)性的性別差異

不同性別人群飲酒對牙周炎的作用是否相同存在爭議。Susin等[21]報道男性飲酒與牙周炎之間無顯著相關(guān)性。而女性過度飲酒者患牙周炎的可能性大大增加，而適度的飲酒(<1杯/周)使女性患牙周炎的概率顯著降低，提示酒精代謝存在性別差異。相反，有報道稱在女性中，飲酒與牙周炎中AL進展之間沒有關(guān)聯(lián)[18, 23]。但研究發(fā)現(xiàn)牙周炎與妊娠期間飲酒顯著相關(guān)[24]。因此，有理由推測酒精對牙周炎的作用與激素水平有關(guān)，尤其是具有顯著性別差異的激素。Steffens等[25]發(fā)現(xiàn)高總睪酮和高生物可利用睪酮水平與男性牙周炎的患病率和嚴(yán)重程度相關(guān)。對于孕期激素水平(如雌激素、孕激素)的增加，是否會加重或減輕酒精對牙周炎的影響有待進一步的研究。

值得注意的是，不同研究之間樣本量和酒精暴露劑量定義的差異(包括酒精攝入量和頻率的不同分界值)、不同酒精飲料中所含酒精濃度的差異、各研究對牙周炎臨床參數(shù)的評估的差異、酒精暴露水平和依賴性的測量方法的復(fù)雜性，都可能導(dǎo)致信息偏差的發(fā)生。

2.4 飲酒影響牙周炎的愈合

酒精還影響牙周炎的愈合過程。接受牙周維護治療的患者中，重度飲酒患者與不飲酒或偶飲酒患者相比，其牙周狀況更差，復(fù)發(fā)率和牙齒丟失率更高。重度飲酒組的所有牙周臨床指數(shù)均較中度飲酒組差，而中度飲酒組和輕度飲酒患者相比僅表現(xiàn)出菌斑指數(shù)和探診出血指數(shù)的顯著差異[26]。這點再次印證了飲酒量必須達到一定閾值才會對牙周組織產(chǎn)生明顯的不利影響這一假設(shè)。飲酒還會影響牙周炎的恢復(fù)。酒精攝入可能會對骨密度和新牙骨質(zhì)的形成產(chǎn)生顯著的有害影響[27]。

3 酒精影響牙周炎的作用機制

牙周炎是一種多因素疾病。流行病學(xué)和微生物學(xué)研究表明，齦下生物膜(牙菌斑)是牙周炎的始動因子，但不足以引起疾病。細菌失調(diào)只會導(dǎo)致易感宿主發(fā)病，因為有些人盡管有大量牙菌斑形成，但仍保持牙周健康，而其他牙菌斑積聚較少的人卻極易患牙周炎[28]。牙周破壞本身不是由菌斑引起的，而是由宿主的炎癥反應(yīng)引起的。飲酒對牙周炎的不利影響的作用機制也應(yīng)該從菌群和宿主這兩方面加以分析。

3.1 酒精對口腔菌群的影響

眾所周知，齦下致病性微生物群與宿主反應(yīng)之間的不平衡是破壞性牙周炎發(fā)生的主要原因。在對個體齦下微生物群的組成的研究中發(fā)現(xiàn)，與非酗酒者相比，酗酒者的齦下樣本的牙周病原菌平均計數(shù)較高，檢測到3種可能的牙周病原菌(放線共生放線桿菌、具核梭桿菌和牙齦卟啉單胞菌)，牙周袋淺位點(探診深度<4 mm)比袋深位點(探診深度≥4 mm)更明顯。這些細菌與慢性牙周病的演變、深牙周袋的產(chǎn)生和探診出血密切相關(guān)[29]。另一項研究發(fā)現(xiàn)飲酒可能與口腔有益的共生乳酸桿菌的減少有關(guān)[30]。乳酸桿菌可抑制牙周病原菌的生長[31]。因此，有益的共生乳酸菌的酒精相關(guān)消耗可能導(dǎo)致進一步的牙周炎癥相關(guān)的紊亂。酒精攝入增加口腔微生物群落結(jié)構(gòu)的多樣性(豐富度)和質(zhì)量變化。酒精攝入可通過以下幾種方式影響口腔微生物群：對細菌的直接細胞毒性作用、干擾唾液-細菌相互作用以及提供細菌代謝的底物[30]。牙周微生物群的失調(diào)可在易感個體的口腔或口腔外組織引起疾病[32]。

3.2 酒精對宿主免疫反應(yīng)的影響

牙周健康的維持需要控制免疫炎癥狀態(tài)，以維持牙周組織中宿主-微生物的穩(wěn)態(tài)。然而，在牙周炎中，宿主的免疫反應(yīng)是失調(diào)的，要么是因為它被微生物群落破壞，要么是因為宿主的免疫調(diào)節(jié)缺陷，導(dǎo)致對細菌的生長及其顯性致病性的抑制失效。宿主免疫反應(yīng)失控，會產(chǎn)生一個自我延續(xù)的致病循環(huán)，在這個循環(huán)中，失調(diào)和炎癥通過形成一個正反饋回路相互加強[33]。

3.2.1 酒精影響中性粒細胞 結(jié)合上皮是圍繞牙齒的特殊組織，由于與口腔生物膜群落密切接觸，產(chǎn)生趨化性白細胞介素(interleukin, IL)-8梯度，導(dǎo)致中性粒細胞不斷向牙齦溝募集[34]。中性粒細胞浸潤在牙周炎中起著雙刃劍的作用，動員防御和組織修復(fù)機制的同時導(dǎo)致組織損傷[35]。事實上，大量的臨床證據(jù)表明，中性粒細胞介導(dǎo)了牙周組織破壞的很大一部分[36]，它們的局部數(shù)量與慢性牙周病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。這些中性粒細胞的反應(yīng)增強的特征是釋放活性氧中間產(chǎn)物、一些陽離子肽和諸如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)等酶，這些酶導(dǎo)致組織損傷增加，可將中性粒細胞定位為牙周炎的始作俑者[37]。過量飲酒會增加血循環(huán)中的中性粒細胞水平，并且會導(dǎo)致血循環(huán)中中性粒細胞表達ROS的水平顯著升高[38]。活性氧和抗氧化防御系統(tǒng)之間的穩(wěn)態(tài)失衡是牙周組織損傷的主要原因[39]。對牙周炎患者血清、唾液或齦溝液的測量顯示，牙周炎癥期間局部抗氧化能力降低，氧化應(yīng)激增強[40]。因此，過量飲酒可能通過中性粒細胞數(shù)量及其表達的ROS的增加，破壞牙周組織的氧化-抗氧化系統(tǒng)平衡，產(chǎn)生相關(guān)的生物活性物質(zhì)，從而介導(dǎo)牙周組織的損害。

3.2.2 酒精代謝促進巨噬細胞的活化與促炎因子表達 CYP2E1介導(dǎo)的乙醇代謝促進肝細胞的胞外囊泡(extracellular vesicles, EV)釋放，與對照組相比，酒精喂養(yǎng)的小鼠血清中的EV水平顯著升高。EV可顯著促進巨噬細胞活化，并增加腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、IL-1β和IL-6的釋放[41]。巨噬細胞、TNF-α、IL-1β和IL-6均參與牙周炎的病理過程[42-43]。如前所述，體內(nèi)酒精濃度高時，主要是通過CYP2E1介導(dǎo)的氧化途徑進行代謝[9]。且飲酒與牙周炎之間的相關(guān)性主要在重度飲酒者中被發(fā)現(xiàn)[18-22]。CYP2E1在牙周組織細胞中亦有表達[11]。因此推測牙周炎與酒精消耗之間可能通過CYP2E1而實現(xiàn)關(guān)聯(lián)。此外，酒精濫用對肝臟的毒性作用會干擾蛋白質(zhì)代謝和組織愈合[29]，從而對牙周組織的愈合過程產(chǎn)生不利影響。酒精在牙周組織的局部代謝和酒精的全身代謝可能增加巨噬細胞的活化與促炎因子的表達，從而加劇牙周組織炎癥。

3.3 酒精對宿主全身健康的影響

酒精可通過影響全身健康而促進牙周炎的發(fā)生和發(fā)展。容易感染牙周炎的個體的因素主要是內(nèi)分泌疾病和激素變化、血液疾病、免疫缺陷、精神壓力、心理障礙。糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、吸煙作為牙周炎的危險因素已得到廣泛證實[44-45]。

3.3.1 飲酒與糖尿病相關(guān) 眾所周知，糖尿病是牙周炎的一個重要危險因素。Knott等[46]分析顯示當(dāng)酒精攝入量<63 g/d的水平時，Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險降低，當(dāng)酒精攝入量高于這一閾值時，Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險增加。這表明不同酒精攝入量對糖尿病患病風(fēng)險存在兩種相反的作用。低水平的酒精攝入對糖尿病的預(yù)防可能是有益的，這一結(jié)果與低劑量(每天不超過1.37 g酒精)飲酒可能有助于預(yù)防男性牙周炎的進展[18]，高劑量飲酒加重牙周炎的發(fā)展[19-22]這一發(fā)現(xiàn)是一致的。另外，酒精攝入量與牙周橙紅色菌群的血清抗體滴度呈正相關(guān)。在糖尿病患者中，橙紅色簇與牙周損傷呈正相關(guān)。而在糖耐量正常或糖尿病前期的個體中，酒精攝入與任何抗體簇均無關(guān)[47]。因而，有理由認(rèn)為在糖尿病患者中，飲酒對牙周炎的影響可能更大。

3.3.2 飲酒與骨質(zhì)疏松相關(guān) 酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)患者骨質(zhì)疏松的患病率在34%～48%之間，戒酒是預(yù)防和治療ALD患者骨質(zhì)疏松的主要方法，可以阻止骨質(zhì)疏松的進展[3]。Dai等[4]在IL-6陽性小鼠中發(fā)現(xiàn)乙醇可增加骨髓NF-κB受體因子激活配體(receptor activator of NF-κB ligand, RANKL)mRNA的表達，乙醇還降低小鼠的成骨細胞周長和成骨細胞培養(yǎng)鈣潴留等成骨細胞參數(shù)。他們認(rèn)為IL-6通過誘導(dǎo)RANKL和促進粒細胞及巨噬細胞集落形成單位的形成和破骨細胞的形成而誘導(dǎo)骨丟失。牙周炎的一個重要特征即是牙槽骨喪失，IL-6與RANKL正是誘導(dǎo)這一過程的重要細胞因子[48]。

3.3.3 飲酒與吸煙相關(guān) 在眾多研究中還發(fā)現(xiàn)飲酒與吸煙在牙周損傷中具有顯著的相關(guān)性[16,22]。在酗酒者中，吸煙者的口腔健康狀況明顯比不吸煙者差[16]。吸煙與飲酒對牙周的損害可能具有協(xié)同效應(yīng)。

4 小 結(jié)

鑒于酒精與牙周炎發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系，本綜述旨在引起人們對飲酒在牙周炎發(fā)病或牙周治療過程中的潛在影響的關(guān)注，這是臨床牙周炎患者的診療中需要考慮的一個因素。需要進一步的深入研究以實驗支持的數(shù)據(jù)去勸阻牙周炎易感人群和正在接受牙周炎治療的患者消費酒精飲料。