血液凈化在重癥急性胰腺炎治療中的研究進展

郭亮，李茂琴

(南京中醫藥大學附屬徐州市中心醫院，江蘇 南京 277100)

0 引言

重癥急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis,SAP)是我國重癥醫學科常見的急危重癥之一，約占胰腺炎患者的20%-30%，是一種以血液中胰酶升高、全身炎癥反應綜合征 (Systemic Infiaminflatory Response Syndrome，SIRS)和 多器官功能障礙綜合征(Multiple Organ Dysfunctions Syndrome，MODS)為特征的胰腺炎性疾病。其病情復雜，病勢兇險，預后較差，是醫學臨床工作者不得不面對的難題。患者發病之后，可以快速形成全身炎性反應綜合征，它可能涉及一個或多個臟器，并進展為多器官功能障礙綜合征[1]。持續性血液凈化(Continuous BloodPurification，CBP)又稱為持續腎臟替代治療 (Continuous Renal Replacement Therapy,CRRT)，具有有效清除炎性因子，調節體液平衡，維持內環境穩態等作用。1977年Kramer首次將血液濾過應用于治療重癥急性胰腺炎。時至今日已經成為重癥醫學科中的重要治療方法。如何更加有效的利用CBP輔助治療SAP，減少病死率并改善預后，是我們不斷探索的方向。

1 重癥急性胰腺炎的病因與發病機制

在2012年急性胰腺炎定義和分類-亞特蘭大國際共識中，SAP的定義為急性胰腺炎伴有持續性器官功能衰竭(＞48h)，持續性器官功能衰竭可累及單個或多個器官[2]。根據其標準，在第一個24小時內，嚴重程度的指標包括：臨床懷疑、BMI 升高、胸腔積液和急性生理學和APACHEII評分升高。24小時后，其余指標包括：持續器官衰竭和/或 Imrie 評分＞3[3]。約20%-40%的重癥急性胰腺炎患者發生胰腺感染和胰周壞死，并伴有器官功能障礙惡化[4]。在一項共 6970 例患者的系統綜述和薈萃分析中，感染性壞死和器官衰竭患者的死亡率為35.2%，而并發無菌性壞死和器官衰竭的死亡率為 19.8%。若患者出現感染壞死而無臟器功能衰竭，則病死率為 1.4%[5]。近些年來，臨床應用血清白細胞介素-6(IL-6)、血清白細胞介素-8(IL-8)、降鈣素原(PCT)及脂肪酶于診斷SAP當中，李晶箴等人的研究表明四項聯合檢驗可顯著提高SAP繼發感染診斷的敏感度與特異性[6]。

SPA常見的致病原因包括膽源性、特發性、酒精性和高甘油三酯血癥等[7]。在我國，膽道結石是我國急性胰腺炎致病的最主要原因，其次是特發性，隨著生活水平提高，高脂血癥胰腺炎的發生率也有不斷增加的趨勢。

SPA的發病機制尚不完全清楚，有著各種各樣的學說和理論，如胰蛋白酶自身消化學說，炎癥因子學說，腸道細菌移位學說，高脂血癥和氧化應激學說等[8]。

在胰蛋白酶自身消化學說中，胰腺炎早期階段的特點是胰酶的異常激活，來自腺泡細胞內胰蛋白酶原的蛋白水解裂解導致胰腺自身消化；第二階段是胰腺內炎癥的發生，胰蛋白酶的激活，反過來又可激活其他蛋白酶，導致胰鏈消化。胰蛋白酶的激活破壞胰腺本身造成胰腺出血和組織壞死的破壞；第三階段是胰腺外表現占優勢，通過循環系統造成周圍組織和遠端臟器的損傷伴血管內皮和靜脈回流受損。這個學說是以100多年前闡述的 Chiari 的經典理論為基礎的。患者體內大量胰蛋白酶被激活，導致胰腺及周圍組織水腫、壞死[9]。

在炎癥因子學說中，受損的胰腺組織作為抗原或炎癥刺激物，激活炎癥細胞如巨噬細胞等釋放出炎癥介質，進而觸發炎癥介質的瀑布樣級聯反應。與SAP相關的炎癥介質包括白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、血小板激活因子等，它們相互關聯，發揮相互影響損傷血管內皮細胞、增加毛細血管通透性，進一步加重胰腺微循環障礙，造成機體內重要臟器損害[10]。

正常情況下的腸道菌群不會突破腸黏膜屏障而移位至腸組織。在腸道菌群移位學說中，腸道血液灌注減少、腸黏膜缺血再灌注、血管通透性增加、腸運動功能障礙、腸黏膜屏障損傷、局部和全身免疫功能受損以及腸道細菌過度繁殖共同作用，大量細菌和內毒素可遷移到胰腺及肝臟，引起胰腺感染、肝臟損傷，更易發展為高內毒素血癥和高炎癥性菌血癥。致病因素可突破肝臟屏障，進入體循環，引起其他組織器官的損害[11]。

在氧化應激學說中，胰腺內白細胞過度活化產生大量氧自由基。氧自由基及其衍生的活性物質可對胰腺組織造成嚴重損傷，還可引起微血管內皮細胞損傷和白細胞黏附，增加毛細血管通透性，引起微血管痙攣和胰腺微循環障礙。過多的氧自由基破壞腺泡細胞，激活細胞內外的胰酶，導致重癥急性胰腺炎胰腺損傷的惡性循環[12]。

2 血液凈化在重癥胰腺炎治療中的治療價值

持續血液凈化，是20世紀末期出現的血液凈化方法，其對急危重癥患者的搶救及保護重要的器官功能被廣泛應用于臨床之中。CBP是一種模擬人體腎小球的濾過原理，使患者的血液在體外通過具有良好通透性的半透膜過濾器，通過彌散、對流、吸附等方式來清除血液中的各種代謝產物、炎癥介質等，同時將有益于機體的物質以置換的方式輸回體內，以維持內環境穩定，達到凈化血液及治療疾病的目的。CBP已被廣泛用于治療急性腎功能衰竭，敗血癥，MODS等關鍵性疾病，療效滿意[13]。

隨著CBP技術的不斷發展，其調節水電解質、平衡酸堿、清除代謝產物的功能逐漸發展為保護內皮細胞、清除炎癥介質和內毒素、調節機體免疫功能等[14]。因此，CBP開始被臨床用于治療 SAP。并逐漸被2006年日本急性胰腺炎指南等指南所推薦[15]。

隨著CBP在SAP治療上的應用，其治療效果也不斷被臨床所驗證。研究證明，在常規治療的基礎上，重癥急性胰腺炎患者應用連CBP治療可以減少全身炎癥反應，改善TNL-α、CRP、IL-6等臨床指標[16]，有效緩解患者的臨床癥狀，提高臨床治療有效率，降低患者的死亡率，改善預后情況。Yong Hu等人的薈萃分析也表明，與常規治療相比，CBP的使用改善了SAP患者的臨床結局，認為CBP是一種安全的治療選擇，能夠降低器官衰竭發生率、血清淀粉酶水平、APAEHE Ⅱ評分、ICU住院時間和死亡率[17]。

如今，持續血液凈化治療旨在支持 ICU 危重患者的不同器官(腎、肝、肺、心臟)。隨著CBP治療的發展，近年來，多器官支持療法(MOST)已經誕生。這種形式的支持將可能成為不同器官系統暫時性衰竭的危重患者的常規治療[18]。

3 血液凈化對重癥急性胰腺炎治療的臨床效果

持續血液凈化這一技術較之普通的間歇性血液透析，具有其所沒有的維持血流動力學穩定的特點，可以持續地清除機體循環內的毒素，同時可以對患者的氮質血癥、水鹽代謝、電解質等予以控制，為SAP并發AKI的患者提供穩定的內環境，為機體器官功能的修復贏得更多的時間。此外，CBP可借助其較大濾過膜孔徑和強效對流作用，清除炎癥介質中的中大分子物質，使得機體得以重建免疫穩態[19]。在SAP合并急性腎損傷(AKI)的治療上，CBP已經成為SAP并發AKI的有效治療手段。劉培等人臨床療效研究分析表明，其維持體液及電解質、酸堿平衡、保護內環境穩態、降低細胞因子的峰值濃度、重建免疫平衡上具有意義，并明顯降低死亡率[20]。

SAP引起的炎癥反應，可以激活效應細胞產生細胞因子和炎癥介質，導致嚴重的炎癥反應綜合征(SIRS)。在SIRS進程中，肺臟含有的效應細胞庫將被炎癥信號激活，導致呼吸衰竭。炎癥細胞的激活可以觸發炎癥介質過度和持久的釋放，導致連鎖反應[21]。因此，及時的使用CBP清除循環炎癥介質，阻斷炎癥反連鎖應是治療SAP合并ARDS的關鍵。在孟麗君等人不同時機CBP對ARDS的影響研究中，在ARDS患者24h內行CBP治療可以盡早改善患者氧合，有利于血流動力學的穩定，縮短患者機械通氣時間和ICU住院時間[22]。

在SAP患者中，由于胰蛋白酶的激活和消化作用，會使胰腺及周圍組織發生炎癥、壞死，壞死物質及胰酶進入血液循環觸發全身炎癥反應綜合征，從而導致肺、心血管、肝、腸道等多器官功能障礙[23]。應用CBP可以有效去除部分炎癥介質和毒素，維持機體內環境的穩定性，改善患者的預后。在危重疾病和多器官功能障礙的情況下，CBP可以提供一個重要的平臺，以緩解腎臟與其他器官的相互作用。出于這些原因，較早啟動CBP在生物學上是合理的，具有臨床邏輯性，通常得到觀察性數據和小型臨床試驗的支持[24]。張勇等的研究也驗證了CBP是治療SAP合并MODS的有效方法之一[25]。

由于胰腺組織的壞死導致炎癥因子的釋放，使全身毛細血管通透性的增加，引發全身毛細血管滲漏綜合征，加之缺血再灌注的損傷、腸道屏障的喪失，導致腹內高壓，進一步發展為ACS[26]。CBP通過有效清除血液中血管活性物質及炎癥因子減輕全身炎癥反應，維持機體內環境穩定。Xu的研究也表明，CVVH模式可以顯著降低SAP患者的腹內高壓和血IL-8因子水平，從而控制全身炎癥反應，有效防治ACS[27]。楊連祥等人的研究也顯示，對SAP并發ACS的患者行持續腎臟替代治療，較之常規治療，能提高治療有效率，并降低藥物不良反應的發生率及不良事件的發生率[28]。

4 血液凈化對重癥急性胰腺炎治療現有研究尚存在的不足

4.1 CBP治療的模式選擇

在目前的臨床治療上，各項研究采取的血濾模式不盡相同，在濾器的選擇、血液濾過的時間、濾過率上各有千秋。各種濾過方式的原理不同，在臨床應用上也各有優勢。王佳等人的研究發現，在SAP的治療中，應用連續性高容量血液濾過(CHVHF)較連續靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)模式能夠更加有效清除炎癥介質，穩定患者生命體征，但能否更進一步降低死亡率尚無明確論證[29]。高脂血癥型SAP的治療中，范佳等人的研究表明，早期采用CVVH和血漿置換的集成化血液凈化策略，能有效降低血清淀粉酶和甘油三酯水平，改善預后[30]。Elmas等人的回顧性研究也顯示，在高脂血癥誘導的胰腺炎中，血漿置換是降低血漿甘油三酯水平的有效方法[31]。現階段，單純的治療模式漸漸不再滿足治療的需求，如何更好地利用集成式的血液凈化模式，將是我們研究的方向之一。

4.2 CBP治療的啟動時機

在臨床上，CBP的治療啟動時機存在一定爭議，也存在著不同的判定：當SAP患者存在高脂血癥時，可考慮進行血漿置換治療，通過快速有效地降低血脂水平，改善由于炎癥介質引起的內環境紊亂，中斷由高脂血癥所引起的SAP的機理過程[32]。當患者已經存在急性腎功能損傷、嚴重酸中毒和水負荷過重時，需積極進行CBP治療，以改善內環境及血流動力學，以AKI的RIFLE標準來衡量，在危險期、損傷期進行CBP治療，能夠有助于提高SAP的療效[33]。當患者全身炎癥反應強烈時則建議早期短期進行CRRT治療。周瑞祥等人的回顧性研究表示CVVH模式能夠有效清除炎癥介質，發揮抗炎、抗氧化的作用，由于SAP患者并非所有早期就表現出腎臟功能的損害和異常，治療時機應進一步探討研究[34]。在現階段，治療者為了避免疾病相關的危及生命的并發癥，有著更早開始CRRT治療的趨勢，盡管在這一領域存在著大量的研究，但研究的設計、患者的人群類型、早期和晚期啟動的定義、CBP的模式選擇和結果缺乏一致性，CBP的開始最佳時間仍是未知[35]。

5 總結與展望

“急性透析質量倡議”(Acute Disease Quality Initiative)工作組在第 17 屆急性疾病質量倡議(ADQI)國際共識會議尋求重新審視血液凈化治療，以推進精準腎臟替代治療，精準醫療是一種考慮到人們基因、環境和生活方式個體差異的創新方法。臨床的大數據分析和單個病例評價之間的交互將允許平均人群為建立一致的CBP政策，而為單個個體建立精確的CBP方案[36]。在精準腎臟替代治療的框架下，臨床醫生將搜集SAP患者的溶質負荷、體液平衡、殘余腎功能、炎癥反應、氧化應激、血流動力學、并發癥甚至是基因組成的信息，針對具體患者量身定制動態的血液凈化治療方案。

隨著臨床研究和試驗研究的不斷進展，CBP已經逐漸成為臨床上治療SAP不可或缺的重要手段之一，具有重要的臨床意義和推廣價值。在精準化治療的框架下，仍有著不少問題需要進一步解決，比如治療劑量、治療啟動和終止時機、炎癥介質的選擇性清除、精準的液體管理、抗凝方案等，仍待需要更多的臨床證據作為指導的基礎，從而提高血液凈化治療的質量，改善患者的預后。