經皮穴位電刺激的作用機制及臨床應用

許靜，宋繼科，畢宏生

(1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫藥大學附屬眼科醫院，山東 濟南 250002)

0 引言

經皮神經電刺激是上世紀70年代興起的一種療法，隨著研究進展，TENS的應用范圍逐漸擴大，在緩解肌肉痙攣、圍手術期、腦卒中后康復中也有應用。TEAS是結合了TENS與傳統穴位針刺法，借助電膠片固定于體表腧穴將特定參數的脈沖電流導入體內治療疾患的新方法，同時兼具電刺激和針灸穴位的雙重效應，具有無創、操作簡便等優點。文章對TEAS的作用機制及相關應用進行總結，具體內容如下。

1 作用機制及臨床應用

1.1 鎮痛

研究表明[1-2]TEAS可以緩解患者術后疼痛，減少鎮痛藥物的使用，降低術后不良反應的發生率，提高免疫功能。此外TEAS還可以緩解膝關節炎患者的疼痛，并增加關節活動度[3]；減輕慢性神經痛[4]；各種癌性疼痛等[5]。

在疼痛閘門控制學說的基礎上，研究發現[6]TENS可以刺激粗神經纖維，增加抑制性神經遞質的釋放，減弱細纖維傳入的疼痛傷害信號對脊髓背段投射神經元的興奮作用，疼痛閘門關閉，上傳到中樞的疼痛信號減少，使疼痛減輕。研究發現[7]2Hz的刺激能顯著增加大腦尾狀核，殼核，顳葉，體感皮層等區域μ阿片受體的表達，產生鎮痛作用，并且在停止刺激后這種效應依然存在。Yu等[8]發現低頻電刺激能通過上調μ阿片受體在背根神經節的表達而減輕神經性疼痛，而高頻刺激可激活δ受體。實驗發現[9]TEAS能促進內源性阿片肽釋放，低頻(2 Hz)刺激促進腦啡肽、內啡肽和內嗎啡肽的釋放，鎮痛作用起效慢，持續時間長，適合傷害性疼痛；而高頻(100 Hz)刺激則引起強啡肽釋放增加，起效快，效能強，持續時間短，適合神經病理性疼痛；當2和100 Hz 交替刺激時，4種阿片肽同時釋放，從而產生更強的鎮痛效應。馮吉杰等[10-11]發現低強度電刺激主要通過脊髓節段產生鎮痛效果，而高強度電刺激主要通過中縫核負反饋調節機制，經下行抑制系統產生廣泛長效的鎮痛作用。因此低強度只有在電刺激痛源附近的穴位才會發揮鎮痛作用，而遠離痛源的穴位鎮痛效果則不明顯，高強度電刺激無論是作用于鄰近還是遠隔痛源的穴位均能產生鎮痛效果。重復高頻TENS可以防止慢性壓迫性神經損傷的大鼠發生機械性疼痛，并提高抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的背角突觸體含量。這些結果提示，重復高頻率TENS可通過提高γ-氨基丁酸背角含量來減少異位痛。而低頻和高頻交替刺激時，增加了甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的背角突觸體含量。神經元對甘氨酸54和甘氨酸受體s2、55的免疫反應存在于脊髓背角，這些受體的激活抑制突觸后神經元，分析交替刺激時可能通過增加背角甘氨酸含量減少機械性疼痛。而天冬氨酸和谷氨酸可能通過對神經遞質的拮抗作用產生鎮痛[12]。Yu等[13]發現抑制氨基末端激酶(p-JNK)在背根神經節的表達，緩解肌筋膜疼痛綜合征患者的疼痛，促進肌肉再生的恢復。賈瑩等[14]發現TEAS治療后腦脊液5-HT和P物質(SP)的含量均升高，分析中樞途徑可能是TEAS鎮痛的途徑之一。后期試驗[15]發現TEAS可以降低外周致痛物質血清前列腺素E2(PGE2)，并且升高中樞鎮痛物質腦脊液β-內啡肽，保持抗阿片肽痛覺維持物質八肽膽囊收縮素的含量穩定來發揮鎮痛作用，是外周和中樞共同作用的結果。

1.2 抗運動性疲勞

試驗結果證明[16]TEAS可以提高機體有氧耐力，抗運動性疲勞。5-HT是參與中樞疲勞發生的關鍵神經遞質，方劍喬等[17]研究表明選取“后三里”穴行TEAS治療可促進力竭運動大鼠海馬5-HT分解代謝，促進乳酸清除，進而減緩運動疲勞。另有實驗證明[18]TEAS可以通過減少血清睪酮含量下降，減少血清乳酸、肌酸激酶含量[19]防止運動性疲勞。此外TEAS還可以降低大鼠血清尿素氮，升高骨骼肌ATP酶的活力，降低大鼠骨骼肌蛋白質供能比例，防止因過度訓練導致骨骼肌ATP酶活力降低，保證骨骼肌能量供應和正常興奮收縮[20]。

研究發現[21]超負荷訓練可引起大鼠心臟結構的不良改變，增加心肌纖維化和凋亡，誘導自噬體LC3/I和Beclin-1表達上調，但不影響心臟的功能以及心臟重量指數，TEAS預處理有效減輕超負荷訓練引起的心臟結構改變、纖維化、凋亡和自噬。吳立紅等[22]研究發現TEAS可以增強心功能，減輕心臟負擔，降低大鼠運動時的心率，使血糖水平保持或者恢復到正常水平。經過對海訓士兵足三里穴行TEAS治療發現[23]治療組乳酸、丙二醛含量低于對照組，超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)的活性升高，說明TEAS可以提高抗氧化酶活性，抗脂質過氧化，促進運動性疲勞恢復。石君杰等[24]研究發現TEAS可以減少血腦鈉素(BNP)水平升高程度，增加尾加壓素(UⅡ)分泌，提高心臟應激能力。游世晶等[25]發現經過TEAS干預后，可以減輕受試者機體疲勞程度，減緩紅細胞及血紅蛋白下降，增強運動能力。

1.3 抗應激反應

研究表明[26-27]TEAS能緩解術中插管時平均動脈壓(MAP)、心率(HR)的波動，降低全麻誘導期反應蛋白(CRP)、皮質醇、去甲腎上腺素及腎上腺素，有利于維持全麻誘導期的血流動力學穩定，減少麻醉藥物的應用，提高麻醉的安全性。而且TEAS可以影響下丘腦室旁核 c-fos 蛋白分泌，同時影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(降低促腎上腺皮質激素和外周血皮質酮水平)，減少應激反應的發生[28]。周燕[29]等對直腸癌手術患者施以TEAS治療，結果3d、7d時觀察組下肢靜脈血流速度明顯高于對照組，血栓發生率明顯降低，兩組患者治療后 D-二聚體、血小板計數、活化部分凝血活酶時間水平均較治療前明顯改善。

有實驗證明[30-32]TEAS能保持術中MAP 與HR穩定，降低麻醉藥物的使用，逆轉自然殺傷細胞(NK)的下降，降低血清腫瘤壞死因子(TNF-a)、血清IL-6(IL-6)、組血清IL-1(IL-1)、白細胞介素-10(IL-10)及CRP水平，減輕炎性反應，增強圍手術期免疫功能。宋宇龍等[33]發現給予TEAS輔助麻醉的患者術后 5d外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+和CD4+/CD8+),NK細胞水平均顯著高于手術前，說明TEAS可以調節直腸癌術后的免疫功能。唾液opiophin蛋白(OPI)可以抑制人中性內肽酶和氨基肽酶N對腦啡肽的降解，加強腦啡肽對止痛作用的調節。唾液淀粉酶(sAA)和皮質醇(Cor)可以反映機體應激狀態的特殊指標。有實驗表明[34]TEAS可以增加OPI分泌，降低分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、sAA、 Cor，從而達到術中鎮痛鎮靜，降低術中應激反應。

Li[35]等人對老年冠心病患者術前行TEAS治療，結果術后TEAS組與對照組高濃度肌鈣蛋白T(hs-cTnT)、CRP、肌酸激酶(CK)濃度都升高，但TEAS組hs-cTnT、HR低于對照組，提示TEAS可以通過降低cTnT來減輕心肌損傷，進而起到保護心臟的作用。陸斌等[36]研究發現TEAS可以降低腦動-靜脈血氧含量差及腦氧攝取率，使靜脈血氧含量升高，說明TEAS可以減少腦組織耗氧。王均爐等[37]試驗表明TEAS可以降低顱腦手術過程中氧代謝和糖代謝，進而起到腦保護的作用。Zhuang等[38]發現TEAS可以升高血漿中氧自由基超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，從而減輕了氧化應激反應，實現肺保護作用。術中控制性低血壓可以減少手術過程中出血，但是可能會引起低灌注，造成機體組織損傷。研究表明[39]犬類50%MAP即可引起肝臟，胃，大腦皮層，腎臟的低灌注，胃和腎臟的細胞凋亡，而TEAS可以促進肝臟、胃的血液循環，減少胃、腎臟的細胞凋亡。研究表明[40]TEAS可以降低術中麻醉引起的高血糖，改善圍手術期的胰島素抵抗。梁漢生等[41]對胸腔鏡肺葉切除的治療組患者麻醉前行30min的TEAS治療，結果術后出手術間時治療組患者體溫明顯高于對照組，且蘇醒時間短于對照組，寒戰發生率低于對照組，說明TEAS可以延緩患者術中體溫下降的速度，但是尚沒有證據表明TEAS可以降低術中低體溫的發生率。

1.4 神經保護作用

溫優良[42]等研究發現TEAS可以通過增加海馬腦源性神經營養因子(BDNF)表達量，減少凋亡細胞數目，保護海馬神經元，促進癡呆大鼠認知功能的重建。

S100β是神經損傷的標志物，當神經元受損或血腦屏障損傷時釋放入血。Gao等[43]發現術后TEAS組IL-6,TNF-α，s100β都低于對照組，且TEAS組術后發生譫妄的患病率低于對照組，分析TEAS可以通過降低血腦屏障的通透性，降低炎性反應，減少腔隙性腦梗患者術后譫妄的發生，提高認知功能。趙驕陽等[44]發現TEAS可以降低神經元特異烯醇化酶(NSE)和中樞神經特異性蛋白(S100β)含量，減少麻醉藥物對腦部的傷害，改善術后認知功能障礙；TAES也可能通過提高血清超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低丙二醛(MDA)含量，從而減少脂質過氧化損傷，可明顯減少血清S100β蛋白濃度，減少腦損傷程度，起到腦保護作用[45]。活化型胱冬酶(Caspase-3)在中樞損傷的細胞凋亡中具有重要作用，而且是最關鍵的凋亡執行蛋白酶。抗凋亡蛋白Bc1-2和促凋亡蛋白Bax，Bc1-2與Bax的比例變化可促進或抑制下游信號Caspase-3的表達和活化，從而決定細胞在受到凋亡信號刺激時是否發生凋亡。劉喆[46]等的實驗證明TEAS可調控動物海馬炎性因子的表達，進而提高Bc1-2/Bax比值、抑制活化型Caspase-3的表達，減少海馬神經元凋亡，發揮保護神經作用。Jiang等[47]發現TAES可以促進腦的代謝，增加梗死區域血流量。郭友華[48]等提出單次TEAS即可改善腦卒中患者患側和健側大腦半球的即刻局部血流量，且以改善患側為主，激活腦細胞的功能活動。研究發現[49]TEAS可以使腎上腺能及5-羥色胺遞質合成增加或受體上調，改善腦卒中患者的抑郁程度。黃健等[50]研究發現TEAS促進血漿褪黑素分泌，保護嗅覺通路的完整性，改善術后嗅覺記憶障礙。李敏[51]研究發現TEAS可以降低炎性水平與調節氧化應激反應，輔助治療高胰島素抵抗2型糖尿病神經病變。

1.5 胃腸道功能

Mu[52]等對剖宮產的初產婦行TEAS治療，結果患者首次腸鳴音恢復時間、首次肛門排氣時間、首次排便時間、初次泌乳時間均早于對照組，術后腹痛，腹脹，惡心等并發癥發病率低于對照組。研究發現[33,53]TEAS可以提高術后24h血清胃動素濃度，使胃腸道功能恢復加快；降低胃泌素濃度，降低血漿 5-HT 濃度減少術后惡心嘔吐。Mo[54]的實驗結果證明TEAS可以增加患者術后胃排空的速度，減少胃排空的速度，縮短患者禁食時間，促進患者胃腸功能的早期恢復。

1.6 腦卒中后肢體功能恢復

研究表明[55]TEAS可以明顯減輕腦卒中患者肢體痙攣，改善靜平衡和步行速度Zhao等[56]發現高頻(100Hz)刺激30分鐘具有明顯的即時解痙效果，而低頻(2Hz)刺激解痙療效不佳；分析高頻TEAS促進了脊髓中強啡肽的釋放，抑制了脊髓前角運動神經元的興奮性，使它解除高敏感狀態，從而改善肌肉痙攣狀態，并顯著減輕肌肉疼痛。Wang等[57]發現阿片類受體拮抗劑納洛酮可以阻斷100Hz電刺激介導的解痙作用。此外研究發現[58-59]TEAS可以增加腦區網絡連接，尤其是感覺網絡的功能連接；減少非相關腦區血流，降低腦氧攝取率，產生腦保護。

1.7 性激素及生殖功能

研究表明[60-61]TEAS能調節血清前列腺素(PGF2)，降低PGF2a含量，增加PGE2a含量，降低血清皮質醇，改善痛經；調節促黃體生成素和雌二醇水平、排卵期最大卵泡直徑及子宮內膜厚度，建立正常的月經周期。趙帥等發現[62-63]調控卵巢顆粒細胞Wnt通路，上調通路中β-catenin蛋白及Cx43蛋白的表達，促進顆粒細胞增殖、改善卵巢微環境，提高卵細胞的質量。TEAS治療后體外受精-胚胎移植者的妊娠率提高[64]。研究表明[65]對卵巢損傷的小鼠TEAS治療2天后即可增加抗穆勒氏管激素(AMH)分泌，保持原始卵泡數目，同時通過降低Bax表達、增加Bcl-2表達、減少顆粒細胞凋亡、抑制ROS形成等途徑抑制細胞凋亡。

1.8 改善毒品依賴者的戒斷反應

研究發現[66-67]TEAS可以降低女性冰毒成癮者血清雌二醇和泌乳素水平，有效抑制焦慮和抑郁情緒；提高患者5-HT含量，改善患者戒斷癥狀。

2 展望

目前TEAS在鎮痛方面的應用廣泛，其他方面的應用機制尚不夠明確，而且目前TEAS還存在問題，比如刺激參數、中醫穴位的選擇，不同人群、不同疾病是否應該建立個性化治療方案。未來的研究更應該規范刺激參數同時結合相應的電生理及影響學檢查，明確治療進展。