非小細胞肺癌免疫治療的不良反應與長生存

馮瑩 ，劉瑞娟

(1.濟寧醫學院臨床學院，山東 濟寧 272000；2.濟寧市第一人民醫院，山東 濟寧 272000)

1 免疫相關不良反應與生存的關系

免疫治療的效果已在黑色素瘤患者得到驗證，患者的生存期明顯的延長，且相關研究表明免疫相關不良反應(irAES)可能是預測免疫治療效果的預測因素。現在根據《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識》，已有一定的實驗證明免疫治療可應用于晚期NSCLC的一線、二線、三線的治療。并且治療效果有一定的關系。有一定數量的研究表明，免疫治療在NSCLC不僅也可以延長患者的生存，且irAES可能與為了進一步探索免疫治療在NSCLC的療效，于是通過檢索NSCLC免疫治療的不良反應與生存之間的關系，總結出以下表格中的信息。

從表1可以看出，臨床上主要應用PD-1抑制劑(包括Nivolumab或pembrolizumab)治療晚期 NSCLC，多項實驗數據證明其產生的一系列不良反應患者的中位無進展生存期(PFS)或總生存期(OS)或客觀反應率(ORR)明顯于高未發生irAES的患者。因此，irAES可能是免疫治療效果的預測因子。

1.1 皮膚反應

皮膚irAES與改善OS之間存在關聯[3-4]。MARI ASO等人的研究還表示在發生皮膚反應的患者中，先前存在的類風濕因子(RF)被識別得更頻繁，RF可能是皮膚反應的預測因子。且進一步分析，有EGFR突變和沒有EGFR突變的皮膚反應發生率沒有差異；然而，在皮膚反應患者中，無EGFR突變患者的PFS和ORRs明顯高于EGFR陽性患者[3]。還有一項研究對比了有和沒有irAES的患者之間的差異，并比較了兩組患者的臨床特征，irAES患者明顯較無irAES患者年輕[8]。在檢索到的文獻中僅此一篇提到年齡的影響，對此根據尚不足。

1.2 肺炎

Ezponda Casajús等人的研究發現在79例IV期肺癌(n=24)、腎癌(n=11)或黑色素瘤中，發生的irAES 特別是肺炎中，與沒有影像表現的irAES相比，irAES的影像表現與疾病控制之間存在顯著的關聯(84.6%對44.4%的陽性反應，P=0.023)。同樣，在irAES患者中，無論他們是否有影像學表現，陽性反應的比率都明顯較高(68.2%對38.6%；P=0.018)。因此，irAES的發生可能表明免疫應答已經啟動，并可能是免疫治療反應的間接標記[14]。總之，irAES的存在及其影響學表達與免疫治療的有利反應顯著相關。

1.3 甲狀腺功能障礙

與PD-1抑制劑治療相關的最常見的內分泌IRAES是甲狀腺功能障礙，而垂體主要與抗CTLA-4治療有關。1型糖尿病和腎上腺素炎是罕見的irAES。多項研究表明irAES的發展與臨床療效有關，而預先存在的抗甲狀腺抗體的存在可能與Nivboluma單藥治療的治療反應有關[25]。

1.4 心血管毒性

也有研究表明，NSCLC的irAES心血管疾病主要是心包疾病，而心肌炎和血管炎在黑色素瘤患者中更常見，且在綜合性研究中，心血管疾病的irAES一般比較嚴重，導致的死亡比例較大。Joe-Elie Salem的研究肌炎的死亡率高達50%，心包疾病的死亡率達21%，患者的中位生存期較短[32]。

1.5 胃腸道反應

關于胃腸道反應irAES的文獻僅發現一篇，根據此文章最常見的胃腸道反應是結腸炎，其次是肝炎，其他還包括膽道毒性、胰腺炎、腎炎、結節樣反應、胰腺和腎上腺萎縮[37]。但關于免疫治療的效果與irAES 發生的相關性尚未明確表明。

2 免疫聯合治療

雖然免疫單藥治療可能明顯延長患者的總生存，有證據表明聯合治療患者的生存期會更長。

2.1 免疫治療聯合放療(RT)

多項臨床前研究表明，RT在局部腫瘤微環境中誘導免疫調節作用，可以與免疫治療協同結合的方法來改善全身控制[39]。放療與免疫治療不僅可以相互促進治療的有效性，同時進行立體定向放射外科-立體定向放射治療(Stereotactic radiosurgery-stereotactic radiotherapy;SRS-SRT)和ICI比順序治療獲得更長的生存時間，并且RT與免疫治療相結合似乎不會產生明顯增加的毒性，不會超過與每種獨立治療相關的毒性[40]。

2.2 免疫治療聯合化療

研究已經表明，癌癥化療藥物可能誘導腫瘤特異性適應性免疫反應。因此，化療可以提高抗PD-1/PDL1治療的效率，應適當應用，特別是在免疫原性較低的化療敏感癌癥[36]。

2.3 免疫治療聯合抗血管治療

已被很好地證實血管生成因子具有免疫抑制作用，表明PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成劑的結合可能在肺癌治療中表現出協同抗腫瘤活性。臨床肺癌研究表明，免疫檢查點抑制劑和抗血管生成劑可以安全地一起使用，而不會增加明顯的毒性[36]。

3 總結

NSCLC的免疫相關不良反應較多，可以累及全身各個器官，主要包括皮膚、內分泌、肺炎等相關不良反應，大部分irAES可以預測免疫治療的效果，且一些因子如RF、抗甲狀腺抗體可能與治療效果有關，但也有一些嚴重的心血管irAES，比如心肌炎、心包疾病，因不良反應較重導致患者的死亡率比較高，因心血管irAE導致患者死亡的而不是腫瘤進展死亡，故不能表明，有irAES的患者生存較無irAES 的患者短。因此可以說不危及生命的irAES可以作為NSCLC治療效果的預測因素，不危及生命的irAES與NSCLC治療效果呈正相關。