CT紋理分析在胃腸道間質瘤基因型預測中的研究進展

胡子琳，王淑梅

(1.承德醫學院，河北 承德 067000；2.保定第一中心醫院，河北 保定 071000)

0 引言

胃 腸 道 間 質 瘤 (gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一種很常見的消化道系統腫瘤疾病，約占胃腸道腫瘤疾病的3%左右[1]，而c-KIT基因以及血小板源性生長因子受體α(platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)的基因功能獲得性突變是該類疾病產生的主要原因之一[2]，所以c-KIT等基因型的檢測對于GIST的診斷和分類十分重要。此外，在GIST的治療中，手術和放化療并沒有展示出非常好的治療效果，而針對c-KIT及PDGFRA基因靶點的靶向治療提供了新的治療途徑，并已經成為手術治療之外的最主要的治療方式[3]。不同基因型表達的GIST具有不同的預后相關因素，細分GIST的基因亞型在臨床上有著更重要的意義，深入理解不同基因亞型GIST的預后和預測相關性，可以指導臨床醫生在輔助治療中的決策[1]。由此可見，基因型的檢測和分類在GIST的疾病分類診斷和治療決策制定過程中，發揮著越來越重要的作用[4]?；蛲蛔儥z測通常采用聚合酶鏈反應擴增-直接測序法[5]，檢測對象取自部分病理組織樣本，這也意味著其無法反映整個腫瘤的異質性信息，并且相比于傳統的CT影像檢測需要投入更多的人力物力。也有研究表明，循環腫瘤DNA檢測有望成為一種無創的動態生物標志物，可以為GIST患者提供有價值信息[6]。傳統的CT影像作為GIST最常用的影像學檢查方法，操作便捷且可重復性使用，在新一代信息技術的推動下，將成為腫瘤研究中更重要的個體化輔助工具[7]。CT影像的紋理信息不僅可以反映腫瘤的惡性程度，還可以為基因突變以及治療預后提供有價值信息，甚至可以輔助臨床醫生制定治療決策[8]。紋理分析(texture analysis)為提取和挖掘這一類有預測價值的影像信息提供了一套較為完整的研究方法，在此基礎之上，影像組學(radiomics)以及深度學習(deeplearning)等人工智能技術在醫學影像上的應用研究也日益蓬勃發展[9]。通過計算CT影像的紋理特征以及與GIST中的c-KIT或者PDGFRA基因表達的相關性，構建可以直接用于預測GIST基因型的輔助工具，將對GIST疾病的診斷和治療提供更經濟且全面的預測評估，對于GIST的個體化治療也有潛在意義和推動作用。本文圍繞CT紋理分析在胃腸道間質瘤基因型預測中的應用研究，從CT影像、紋理分析等環節進行綜述，并對該類研究的現狀做出結論和展望。

1 CT影像

CT影像，即計算機斷層掃描影像，通過獲取X線經過被測物體后的衰減程度來重建影像，已經成為最常用的醫學成像技術之一[10]。在GIST的CT檢查中，通常需要患者在進行CT檢查前禁止進食，且需要在掃描前飲用適量的水，以保證患者的胃腸道處于充盈飽滿的狀態。在相關報道中，常會要求患者在CT檢查前禁食4-6 h，在掃描前30 min時飲水500-800 mL，掃描前再飲約1 000 mL的水[11]。隨后使用多層螺旋CT對患者腹部的全部病變區域進行平掃和動態增強掃描，掃描后重建得到的CT影像會上傳至PACS系統，供臨床醫生使用。既往的研究報道，往往給出了不同的CT影像掃描參數，這是因為CT機廠商較多，不同醫院所使用的掃描設備和參數也略有不同，但是由于CT成像本身反映出來的是不同物體對X線的吸收程度[10]，是絕對量值，所以不同中心的CT影像在GIST診療中能夠反映出大致相同的分布規律，這也為基于CT影像的紋理分析在GIST診斷以及基因檢測應用中的推廣提供便利。

2 紋理分析

2.1 感興趣區域勾畫

在獲取CT影像數據后，我們需要將待研究的GIST病灶作為感興趣區域勾畫出來。通常來說，該流程應當由至少兩名及以上的具有多年胃腸道影像學經驗的放射科醫生在不知道病理學檢查結果的情況下分別進行勾畫操作，并結合不同的勾畫結果，制定最終的感興趣區域，納入到后續的紋理分析研究中。ImageJ，LIFEx，ITK-SNAP都是該類研究中常用的感興趣區域分割軟件。在GIST紋理分析研究中，感興趣區域的選擇應當盡可能避開鈣化、血管等區域，否則將作為噪聲影響腫瘤紋理信息的準確表達。

在既往的相關的研究中[11,12]，任等人均選取腫瘤最大層面上的腫瘤區域作為感興趣區域，進行二維的紋理分析。二維的紋理分析通常難以反映出腫瘤的全部情況，通過不同層面勾畫出腫瘤的三維感興趣區域作為分析對象，將提供更多有價值的信息。近幾年，由于深度學習技術在醫學影像中的應用研究日益成熟，不少神經網絡算法被證明能夠快速實現臨床腫瘤的精準自動勾畫，比如FCN、U-net、V-net等神經網絡算法[13,14]，所以結合最新的影像技術來自動化或者半自動化分割感興趣區域以輔助后續的分析研究，將成為一種研究趨勢。

2.2 紋理特征提取

CT紋理特征是從CT影像上提取出來的某種信息模式，可以反映出腫瘤區域的相關屬性。紋理分析則是通過提取和分析這些特征信息，從而挖掘出有強相關性和預測價值的特征，以供臨床工作參考。在既往的研究中，任等人[11]使用LIFEx3.40軟件進行紋理分析；王等人[15]則使用TexRAD軟件提取紋理特征；此外，Mazda，IBEX和Pyradiomics等也是常用到的可以提取紋理特征的醫學影像平臺或工具[16]。紋理特征提取常用到的方法包括灰度共生矩陣(gray-level cooccurrence matrix，GLCM)，灰 度 游 程 矩 陣 (gray-level run-length matrix，GLRLM)，灰度區域矩陣 (gray-level zone length matrix，GLZLM)以及鄰域灰度區別矩陣(neighborhood graylevel differentmatrix，NGLDM)等[17]。

2.3 紋理特征分析

基于提取到的紋理特征，通常會通過統計學方法以及機器學習方法進行篩選和相關性分析，選出最優的特征組合，并構建具有預測價值的列線圖等臨床模型[18]。皮爾遜檢驗以及卡方檢驗等統計學指標常用于比較紋理特征與預測因素之間的相關性程度，而受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)和 曲 線 下 面 積 (area under the curve，AUC)通常用于評估預測模型的預測性能[18]。SPSS，Stata，MedCalc以及R語言都是生物醫學研究中常用的統計學分析工具。在GIST基因型表達預測的紋理分析研究中，研究[11]證實了短區域因子(short-zone emphasis，SZE)、短區域高灰度級因子(short-zone high gray-level emphasis，SZHGE)和區域百分比(zone percentage，ZP)可以區分c-KIT和PDGFRA的表達情況(AUC分別為0.69、0.70和0.71，P＜0.05)。而標準化偏差 (standard Deviation，stdDeviation)也被報道可以作為獨立預測因子用于鑒別KIT的11號外顯子是否突變(AUC=0.904-0.962)[12]。

3 研究討論

在GIST的診療研究中，我們知道腫瘤大小、有絲分裂率和位置是重要的預后因素，很多其他的臨床預測因子和生物標志物也在不斷被開發[19]，但是依然存在著很多不足和挑戰。近年來，腫瘤學家和影像學家以及醫學信息學研究者們通過采取紋理分析、影像組學以及深度學習等新技術，基于GIST的醫學大數據進行更深入的應用研究和工具開發。

Zhang等人[20]則通過366個患者的影像數據構建了進行GIST術前風險分層的影像組學模型。Wang等人[21]則通過333例患者的增強CT影像構建了一個影像組學模型，用于預測GIST的惡性程度和核分裂計數，而在Timbergen等人[22]的初步研究中，報道稱驗證了影像組學模型在GIST風險評估的應用價值，但是沒有在c-KIT和有絲分裂的預測中表現出預測潛力。此外，還有Ning等人[23]設計了一種整合了影像組學和卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)的新模型用于GIST的模式分類。更多的研究都只是關注于影像模型在GIST的術前風險評估和模式分類中的潛力，在基因型預測方面的報道還較少。

但是在過去的研究中，很多報道已經證實了影像學特征在預測基因表達中的應用價值[24,25]。圍繞GIST的基因型表達預測研究，雖然報道較少，也已經報道了多個具有預測c-KIT及PDGFRA突變價值的紋理特征，如ZP、stdDeviation等[11,12]，也顯示出了CT紋理信息在GIST基因型表達預測中的潛力。

CT影像中存在著很多潛在因素，可以用于GIST的模式分類、風險評估以及基因型的表達預測，還有待于更先進的技術進行潛在影像因素的開發和應用。基于CT影像的紋理分析已經被證實具有GIST基因型表達預測的潛在價值，但是由于相關研究的數據量的限制以及缺乏多中心驗證，CT紋理特征以及預測工具是否可以用于臨床上輔助醫生預測GIST基因型表達，尚缺少更為魯棒的證據。目前，該方向的研究報道尚且較少，還有很大的研究空間，影像組學和深度學習等新技術也為該類研究的深入提供了更多的技術選擇。隨著挖掘和開發的影像學特征日益增多，可能會發現更多與GIST腫瘤微觀的基因、蛋白質等信息具有較強的相關性的有預測價值的影像學模式，會有更多基于醫學影像開發的臨床個體化應用工具。