睡眠對于血糖的影響機制與臨床研究進展

王婷

(福建中醫藥大學，福建 福州 350100)

0 引言

根據國際糖尿病聯盟(IDF)在2019 年發布的全球糖尿病地圖顯示，全球糖尿病患者人數約達4.63 億，意味著每11 個成年人中就有1 個糖尿病患者[1]。而我國擁有大量的糖尿病后備軍，目前已成為糖尿病前期患者人數最多的國家[2]。隨著現代醫學研究的深入，諸多不良的生活因素目前已被公認會增加患糖尿病的風險和加速糖尿病前期的進展，包括社會、行為、心理、環境等各方面，其中睡眠問題是新型風險因素，包括睡眠時長和睡眠質量，容易導致胰島素抵抗而發展為糖尿病[3]。

1 睡眠與糖尿病的關系

美國睡眠醫學學會和睡眠研究學會在2015 年聯合發布的專家共識中明確聲明，推薦健康成人每晚最佳睡眠時間為7-8h[4]。但由于來自工作、生活等各方面的因素，許多人往往無法得到足夠的睡眠時間，睡眠問題變得愈發普遍，一些特殊人群如醫務人員、軍人、飛行員等，睡眠剝奪的現象尤為嚴重，人的一生約有三分之一的時間用來睡覺，睡眠作為人體非常重要的生理過程，眾多學者注意到睡眠不僅受多種因素影響，也與人體內的血糖密切相關。在多個關于睡眠時間和2 型糖尿病發病風險之間關系的前瞻性薈萃分析中[5-7]，都發現了睡眠持續時間和 2 型糖尿病風險之間存在U 型線性關系，短時間睡眠(≤5-6h/夜)、長時間睡眠(＞ 8-9h/夜)都會使患2 型糖尿病風險增加，每日睡眠時間7-8h 的患病風險最低。研究還發現睡眠質量亦對發病率有影響，入睡困難和眠淺易醒與糖尿病的風險比分別是1.57(1.25-1.97) 和1.84(1.39-2.43)[7]。但由于不同研究中提到的關于短期和長期睡眠時間的定義不一致，因此難以解釋薈萃分析的匯總結果。

2 睡眠與血糖相關的病理生理學

目前臨床已證實高血糖是各種因素的結果，包括人體的胰島素抵抗和胰腺的功能缺失[8]。而胰島素主要是在進食后胰島β 細胞對機體高血糖狀態分泌產生的，它主要是將血液中的葡萄糖運輸到肝臟、肌肉或脂肪細胞，以降低血糖水平，同時為這些細胞提供能量，當細胞對胰島素的敏感性降低，或者胰腺的功能受損不能正常按需分泌胰島素時，血糖不能被充分轉運吸收，這就導致了高血糖狀態。此外，全身還有多種激素共同參與血糖的調節，包括胰高血糖素、腎上腺素、生長激素和皮質醇。

隨著研究的深入，學者們發現睡眠不足會導致諸多炎癥因子的激活，如C 反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6[9-10]等，而這些炎癥因子可通過誘導胰島素抵抗增加患糖尿病的風險[11]。另有研究發現，睡眠剝奪還可能通過降低脂肪細胞中磷酸化AKT (pAKT)的反應來影響胰島素抵抗[12-13]，使熱量攝入增加[14]，肥胖發生率增加[11]，糾正睡眠后可有效逆轉這些反應[10]。在一項關于睡眠不足與早期2 型糖尿病患者過度肥胖和胰島素敏感性的前瞻性研究分析結果中提到即使是0.5h 的睡眠缺失也會導致早期糖尿病患者肥胖和胰島素抵抗的發生率增加[15]。

一些臨床試驗[16]也證明，睡眠剝奪對β 細胞的分泌反應和β 細胞的功能有負面影響，在急性睡眠缺失的個體中，β 細胞分泌反應受損，處置指數(DI)較低，使胰島素敏感性急劇降低。這些結果并不意外，但有趣的是，在另一項研究[17]中卻發現慢性睡眠缺失，即連續14 天以上每晚睡眠時長5.5h 的人群，會暫時代償性的補償胰島β 細胞的功能損傷。這種“補償”進一步表現為胰島素對葡萄糖水平的精確反應的微小變化，推測可能是身體對受損的β 細胞功能作出反應，使得葡萄糖有效性增加[17]。

此外還有研究發現，超過8h 的睡眠時間增加也被證明與糖尿病風險增加有關[18]。盡管這背后的機制仍知之甚少，但眾多學者發現糖尿病的一些危險因素通常出現在報告睡眠時間長的患者中。這些因素包括低體力活動、身體健康狀況不佳、未確診的醫療狀況、社會經濟地位低下和抑郁等風險因素[19]。

3 睡眠對血糖影響的最新研究

3.1 睡眠時間減少的影響

在一項關于睡眠剝奪對于健康人胰島素敏感性和皮質醇濃度的影響的隨機、單盲、對照試驗中[20]，干預組的參與者按照要求被剝奪24h 的睡眠，而對照組可以獲得正常的睡眠時間，試驗結果發現干預組的胰島素敏感性普遍降低，而兩組皮質醇的濃度沒有明顯差異。在另外一項關于睡眠受限與胰島素抵抗的研究中[17]，干預組的參與者也被要求限制睡眠(連續14 天每日睡眠時長不超過5.5h)，他們發現這樣的睡眠限制會使葡萄糖耐量和胰島素敏感性降低，可能會促進胰島素抵抗的發展。還有一項研究則是將早睡4h、晚睡4h 與睡眠時長8h 的參與者進行一項隨機、平衡交叉研究[16]，結果發現無論是早睡還是晚睡，睡眠不足都會降低胰島素敏感性。因此我們有理由認為，夜間任何時間段睡眠的缺失都會對葡萄糖穩態產生影響。

3.2 睡眠時間延長的影響

在一項以長期缺乏睡眠(每晚睡眠時長不超過6h)的無糖尿病健康人群為研究對象的研究中[21]，這些參與者被要求比以往的睡眠習慣提早1h 入睡，并且保持這種臥床習慣2 周，結果發現睡眠延長改善了胰島素抵抗穩態模型評估(HOMA-胰島素抵抗)值，即胰島素抵抗降低。該項研究中還發現即使是睡眠時間延長，但睡眠時間仍然少于6h 的個體，沒有發現任何與HOMA 值顯示的胰島素敏感性相關的益處，同時皮質醇和饑餓素水平也顯著降低，因此他們認為長期睡眠不足可能會對葡萄糖穩態產生負面影響。在另外一群以1 型糖尿病患者為研究對象的研究里[22]，發現睡眠延長條件下獲得的目標血糖水平得到顯著改善。

從多項研究分析來看，似乎很明顯，睡眠剝奪對血糖控制有不利影響，睡眠延長可以改善健康受試者和糖尿病受試者的血糖穩態。但有研究[23]發現超過35 歲的非糖尿病人群，每日睡眠時間過長(＞8h/d)會使得患糖尿病前期的風險增加，研究分析中提到，由于不同地區民族的生活、飲食、作息習慣存在差異，可能導致類似的不同研究結果不一致，需在今后的研究中納入更多更廣泛的樣本量。

3.3 壓力的影響

對糖尿病患者進行減輕壓力的個性化干預已被證明有助于他們管理血糖狀態。有研究調查了個體化干預對患有糖尿病的患者血糖穩態的影響[8]，研究中一半的參與者接受了個性化的評估，而所有的參與者都接受了一次信息會議，評估他們的睡眠模式，以及記錄干預前后他們的壓力和放松水平。根據個人反饋及預評估結果制定行動計劃。觀察24 周后發現：干預組的糖化血紅蛋白明顯低于對照組，且干預組的個體具有更高的放松水平。他們同時也發現了干預組的壓力水平和壓力期有所降低，睡眠時間有所增加，但沒有統計學意義。這些結果表明管理壓力有助于改善睡眠，且影響糖尿病患者長期的血糖水平。

4 睡眠與血糖之間的中醫研究

在一項基于大鼠的研究中[13]，在連續睡眠剝奪16 周后，觀察到睡眠剝奪會使得腸道屏障通透性增加，炎癥因子水平上升，p-Akt/Akt 的比值降低，附睪白色脂肪重量增加。而在干預八周后加用交泰丸可逆轉部分上述改變，改善大鼠的糖代謝異常、胰島素抵抗及外周炎癥。

隨著醫學發展，傳統醫學對于睡眠與血糖穩態之間的研究逐漸深入，多項研究發現治療失眠的許多經方如黃連阿膠湯[24-25]、柴胡龍骨牡蠣湯[26]、酸棗仁湯[27]等，以及中醫外治法如針刺[28]、耳穴壓豆[29]、穴位按摩[30]、傳統功法[31-32]等，皆可在有效改善患者睡眠質量、延長睡眠時間的同時，還能有效改善患者糖尿病不適癥狀及穩定血糖波動；另外對于非糖尿病人群，還能改善因睡眠問題導致的糖耐量異常和胰島素抵抗[33]。

5 總結

綜合所有研究結果分析來看，很顯然，適當的睡眠時間、良好的睡眠質量以及壓力釋放有利于改善血糖水平。現代醫學治療失眠主要包括具有鎮靜作用的抗抑郁藥物、短中效的苯二氮卓類受體激動劑及褪黑素受體激動劑等，但是有研究表明，苯二氮卓類藥物如溴替佐拉姆和咪唑并吡啶會損害血糖穩態[34]。另一方面，雖然西醫治療失眠起效快，可使人快速進入睡眠，但大量研究表明西醫常規藥物如氯硝安定、右佐匹克隆、黛力新等的副作用較大，且長期服用可產生依賴性、成癮性，停藥時易出現反跳現象和戒斷反應。而中醫辨證治療失眠，能有效的標本兼治，不良反應極少，配合中醫外治，操作簡便，便于推廣，能夠在改善睡眠的同時綜合調節各系統的平衡。但由于中醫需進行靈活的辨證論治，目前研究不夠深入充足，還需要更多大規模、多中心、隨機對照研究及高質量的詢證研究以指導臨床。

隨著睡眠不足越來越普遍，糖尿病的發病率也越來越高。因此，為了預防糖尿病的發生，同時更好的管理血糖，應該強調睡眠優化，中西醫結合，雙管齊下，以幫助預防和進展糖尿病。在糖尿病患者就診時，不應只在意其血糖控制情況，不可忽視其睡眠情況，有必要對廣大群眾進行健康的睡眠習慣宣教。