瑞芬太尼誘導痛覺過敏的機制及防治的研究進展

周啟軍，角述蘭

(昆明醫科大學第二附屬醫院，云南 昆明 650000)

0 引言

阿片類藥物誘導的痛覺過敏(opioid induced hyperalgesia，OIH)指的是應用阿片類藥物治療后出現對疼痛刺激的敏感性矛盾性增加、疼痛閾值下調的反常現象[1]，可表現為痛覺過敏、異常疼痛或兩者兼有之。瑞芬太尼作為一種超短效阿片類藥物，因其獨特的藥代動力學和藥效動力學而廣泛應用于全身麻醉和重癥監護的鎮靜鎮痛。瑞芬太尼起效迅速，鎮痛作用約是嗎啡的100-200 倍，而且其時量相關半衰期不會隨輸注時間而延長，始終保持在數分鐘，停藥后可迅速恢復，不會造成藥物蓄積。但是瑞芬太尼是最容易導致OIH 的藥物，術中長時間、大劑量使用瑞芬太尼一直與OIH密切相關[2]，會導致更高的疼痛評分、使用更多的鎮痛藥以及相關鎮痛藥帶來的副作用，這就是瑞芬太尼誘導的痛覺過敏(remifentanil inducedhyperalgesia，RIH)。一項隊列研究[3]表明：術后痛覺過敏發生率為16.1%，其中術中瑞芬太尼總量大于30μg/kg 和瑞芬太尼輸注時間大于2h 會顯著增加痛覺過敏的發生率，分別達到了41.8%和31.2%。有研究[4]發現：術中持續輸注瑞芬太尼劑量大于0.2μg/(kg·min) 存在更低的機械、壓力、冷、痛閾值，表明存在痛覺過敏。一些研究表明：在心臟手術及甲狀腺手術當中基于瑞芬太尼的麻醉會導致術后更高的疼痛評分、鎮痛需求增加以及更多的阿片類藥物消耗，誘發痛覺過敏[5,6]。鑒于RIH 會導致更多的阿片類藥物消耗、增加患者的疼痛不適、延長住院時間等諸多問題，因此，針對RIH 的研究就顯得尤為重要，但目前瑞芬太尼誘導痛覺過敏的機制尚未完全明了，本文就瑞芬太尼獨特的藥理作用、RIH 相關機制及防治策略做一綜述，以期為今后相關臨床及基礎研究提供參考，減少RIH 的發生，優化瑞芬太尼的臨床應用。

1 RIH 的機制概況

1.1 下行通路的激活增加

研究者發現瑞芬太尼等阿片類藥物對下行疼痛通路的激活增加，在延髓腹內側面(rostral ventromedial medulla,RVM)產生神經適應，從而誘發痛覺過敏[7]。在下行通路中發生一系列級聯信號變化：腺苷酸環化酶-環磷酸腺苷-蛋白激酶A(AC-cAMP-PKA)途徑的激活、N-甲基-D-天冬氨酸(Nmethyl-D-aspartic acid,NMDA)受體的激活和谷氨酸受體的下調都與鎮痛作用減弱、疼痛強度加重、RIH 效應有關[8]。學者研究認為瑞芬太尼可直接激活突觸后NMDA 受體，導致Ca2+內流增加，使Ca2+依賴的蛋白激酶C(PKC)和鈣/鈣調依賴蛋白激酶II(CaMKII)的激活，磷酸化NMDA 的亞基，使NMDA 受體的功能和數量的增強，同時Ca2+內流增加，進一步激活PKC，形成整個回路的正反饋，從而導致谷氨酸等興奮性神經遞質增加并誘發痛覺過敏，這可能是瑞芬太尼誘導的痛覺過敏的主要機制[9,10]。

1.2 炎癥反應與脊髓膠質細胞活化

越來越多的證據表明，炎癥反應與阿片類藥物誘導痛覺過敏直接相關。阿片類藥物已被證明可激活免疫反應，從而產生和(或)釋放多種疼痛介質，包括細胞因子、趨化因子、前列腺素和活性氧。這最終導致神經元放電的敏化和閾值降低。阿片類藥物的重復給藥激活了下行疼痛通路的中央導水管周圍灰質(midbrain periaqueductalgrey,PAG)和脊髓內的膠質細胞，引發一連串的信號事件[11]。在阿片樣物質誘導的炎癥反應的激活中特別重要的是Toll-4 樣受體(Toll-4-like receptor,TLR-4)，該受體識別內毒素并產生膿毒性休克[12]。Toll-4 樣受體在小膠質細胞中表達，在星形膠質細胞中表達程度較低，并與異常性疼痛和OIH 的發展有關[13]。近年來研究表明，小膠質細胞在疼痛發展過程中起到重要作用，膠質細胞通過調節神經元活性，參與疼痛的傳遞與調控。研究者發現，在術中輸注瑞芬太尼引起術后痛覺過敏的動物模型中，小膠質細胞被激活，幾種炎癥因子的表達水平顯著增加，包括白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)，這說明膠質細胞和炎癥因子在RIH 中可能起到一定程度的作用[13,14]。

1.3 內源性神經肽的作用

幾種神經肽已顯示出抗阿片類藥物傷害感受性作用，它們被認為是體內平衡的一部分，在體內平衡中，阿片類藥物的外源性給藥觸發這些肽的釋放，進而抵消阿片類藥物的鎮痛作用，從而導致痛覺過敏和疼痛耐受性的發展[15]。據報道，脊髓中的速激肽受體參與膠質細胞的活化，從而導致痛覺過敏[16]。此外，速激肽受體拮抗劑減弱了嗎啡戒斷引起的膠質細胞活化和隨之而來的OIH 效應，膠質細胞活化可以通過速激肽受體拮抗劑來預防。強啡肽作為一種內源性神經肽，其增加會誘發RIH。在建立的動物模型當中，瑞芬太尼激活了脊髓背根神經節(Dorsal root ganglion,DRG)中的c-Fos 基因(一種受到傷害性刺激后快速表達的基因)，并促使細胞外信號調節激酶2(extracellular regulated kinase 2，ERK2)磷酸化，進而上調強啡肽原 mRNA 和強啡肽水平，強啡肽進一步激活緩激肽受體后導致RIH 的發生[17]。

1.4 阿片受體功能和數量的改變

阿片受體屬于G 蛋白偶聯受體，是一種雙向調節受體，其包含μ、δ、κ、σ 四種受體亞型，當阿片類藥物作用于阿片受體后，首先激活抑制性G 蛋白，進而產生鎮痛效應，當與興奮性G 蛋白偶聯時，可能會誘發痛覺過敏[18]。瑞芬太尼主要是一種μ受體激動劑，激活抑制性G 蛋白后產生鎮痛作用，當長時間大劑量持續應用瑞芬太尼后，激活G 蛋白轉換開關，μ受體功能改變，發生抑制性G 蛋白偶聯μ受體向興奮性G 蛋白偶聯μ受體的轉化，當激活興奮性G 蛋白后，上述鎮痛機制發生逆轉，誘發痛覺過敏。也有研究者表明，中樞μ受體的磷酸化、脫敏、以及內吞等在痛覺過敏中起到一定作用[19]。最近，已經有研究者發現瑞芬太尼輸注后，神經元限制性沉默因子(Neuron-restrictive silencer factor，NRSF)表達水平增加(一種受體表達的調節因子)，并下調中腦導水管周圍灰質中的阿片受體數量水平從而誘發痛覺過敏；這種效應似乎可以通過阻斷NRSF 來預防，這可能會成為未來研究中預防/治療RIH 病的潛在目標[20]。總之，有關阿片類受體數量和功能改變在RIH 中的作用相關研究還較少，仍有待進一步證實。

1.5 抑制性神經遞質受體功能降低

脊髓背角是中樞神經系統進行痛覺信息整合加工的重要部位，是接受和調控傷害性感受信息從外周向中樞傳遞的關鍵部位。脊髓背角的γ- 氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神經元是最重要的抑制性神經元，一項研究表明，小鼠神經病理性疼痛模型中，GABA 能系統抑制功能降低，內源性GABA 減少，中樞痛覺過敏的傳達增加[21]。瑞芬太尼應用過后出現GABA 減少、GABA 能系統功能降低，研究證實各種疼痛均與脊髓背角的突觸抑制減少有關，而增強GABA 能系統的快速抑制可以對抗痛覺過敏[22,23]。這或許可以為預防或治療RIH 提供新思路。

2 RIH 的防治策略

2.1 NMDA 受體拮抗劑

瑞芬太尼在臨床上通常用于緩解圍手術期疼痛，但可能會引起術后痛覺過敏。氯胺酮是一種NMDA 受體拮抗劑，低劑量的氯胺酮仍然是臨床實踐中減少RIH 的選擇之一，但尚未完全闡明氯胺酮的作用機理。最近的動物試驗[24]表明，氯胺酮在小鼠的大腦皮層區域減少了由CaMK Ⅱ-NMDA 受體介導的瑞芬太尼誘導的術后痛覺過敏，這主要是由于氯胺酮抑制了CaMKII 的激活以及NMDA 受體的磷酸化。一項薈萃分析[25]顯示，低劑量氯胺酮(靜脈推注≤0.5mg/kg 或靜脈輸注≤5μg/(kg·min))可減少術后嗎啡消耗和疼痛強度，減輕痛覺過敏，而不會增加精神方面不良反應的發生率。同樣，在腹腔鏡婦科手術中發現，預防性給與0.5mg/kg 氯胺酮降低了痛覺過敏的發生率[26]。然而，也有研究表明，低劑量氯胺酮并未減少開放性婦科手術的痛覺過敏，術后嗎啡的消耗量也并未減少[27]。丙泊酚是最常用的靜脈麻醉藥，也具有NMDA 受體拮抗作用。丙泊酚緩解RIH 的機制復雜，可能涉及NMDA 受體阻滯作用、調節脊髓背角中的神經元NMDA 受體和細胞外信號調節激酶(ERK1/2)通路[28]。有學者發現，與七氟醚聯合瑞芬太尼麻醉相比，丙泊酚聯合瑞芬太尼麻醉顯著緩解了痛覺過敏，術后消耗更少的阿片類藥物[29]。目前，多數研究認為，拮抗NMDA 受體可以緩解RIH，而大劑量氯胺酮因為其精神方面副作用而受到爭議，但是用于預防痛覺過敏的低劑量氯胺酮(0.5mg/kg)并不增加相關不良反應，而減少痛覺過敏后或許可以減少譫妄、躁動等精神副作用。

2.2 環氧合酶抑制劑

環氧合酶(cyclooxygenase，COX)的激活與疼痛相關，前列腺素通過激活NMDA 受體刺激脊髓背角的谷氨酸分泌，這一水平的拮抗作用可以通過抑制COX 來實現。COX-1 和COX-2 酶都存在于脊髓中，在痛覺過敏的發展中起重要作用,Peng 等[30]發現COX-2 參與瑞芬太尼誘導的痛覺過敏，并且COX-2 抑制劑可以緩解痛覺過敏。臨床研究[31]比較了環氧合酶抑制劑帕瑞昔布鈉(COX-2 抑制劑)和酮咯酸(COX-1抑制劑)對痛覺過敏的作用，結果發現瑞芬太尼輸注結束后的針刺痛覺過敏和疼痛面積顯著增加。與瑞芬太尼組相比，帕瑞昔布鈉和酮咯酸預處理都減少了針刺痛覺過敏的面積，帕瑞昔布鈉組的面積減少明顯大于酮咯酸組，這表明帕瑞昔布鈉對RIH 的緩解優于酮咯酸，而且RIH 的發生與COX-2的激活相關性更大。早期研究認為，瑞芬太尼減輕了輸注過程中的疼痛和機械性痛覺過敏，但停藥后疼痛和痛覺過敏明顯高于控制水平。帕瑞昔布鈉的預防性給藥導致輸注過程中瑞芬太尼誘導的鎮痛作用增強，并顯著降低停藥后的痛覺過敏。相反，帕瑞昔布鈉的平行給藥對瑞芬太尼誘導的痛覺過敏沒有任何調節作用[32]。Zhang 等[33]證實，與手術結束時給藥相比，在麻醉誘導前靜脈注射氟比洛芬酯減少了七氟醚-瑞芬太尼麻醉下接受腹腔鏡婦科手術的患者的術后RIH。這些研究提示，COX 抑制劑的使用時機可能至關重要。在預防RIH 方面，COX 抑制劑對乙酰氨基酚的作用與低劑量的氯胺酮效果相似；COX 受到抑制后，前列腺素釋放減少從而抑制中樞NMDA 受體激活，這可能是COX 抑制劑可以緩解術后痛覺過敏的重要機制[34]。雖然多數研究認為COX 抑制劑可以預防RIH，但也有研究[35,36]認為，瑞芬太尼輸注并不導致脊髓COX 的活化而引起中樞痛覺敏化，且酮咯酸和布洛芬并不能預防瑞芬太尼輸注后的痛覺過敏，術后嗎啡的消耗量也并未減少。

2.3 阿片受體激動-拮抗劑

阿片受體激動-拮抗劑也叫阿片受體部分激動劑，包括布托啡諾、丁丙諾啡、納布啡、地佐辛、噴他佐辛等。研究[37]表明，患者肺部手術期間接受瑞芬太尼輸注的患者術后在手術切口周圍出現明顯的痛覺過敏或異常性疼痛區域，而術中以25μg/h 輸注丁丙諾啡可以有效防止繼發于手術切口的繼發性痛覺過敏，但在三個月后與對照組相比沒有顯示出差異。在動物試驗中，地佐辛可通過抑制CaMK Ⅱα 的磷酸化減弱痛覺過敏[38]。許多臨床研究[39]也表明，預先使用納布啡可改善大劑量瑞芬太尼對腹腔鏡膽囊切除術患者的術后痛覺過敏；對于腹腔鏡膽囊切除術患者而言，術中接受0.3μg/(kg·min)的高劑量瑞芬太尼比接受0.1μg/(kg·min)的低劑量瑞芬太尼具有更高的RIH 發生率以及更大的芬太尼消耗量，且可以通過靜脈注射布托啡諾0.2μg/kg 來進行預防[40]。另外，七氟醚-瑞芬太尼麻醉下接受腹腔鏡婦科手術的患者，術前使用布托啡諾可有效提高痛閾、減少疼痛面積、改善痛覺過敏[41]。由此可見，阿片受體激動-拮抗劑可以預防或治療RIH，但是不同藥物激動-拮抗受體不盡相同，作用機制也各異，尚需要進一步的研究以證實其作用。

2.4 阿片受體拮抗劑

目前，阿片受體拮抗劑納洛酮通常用于拮抗阿片類藥物的呼吸抑制作用，但同時也會拮抗其鎮痛作用。最近研究[42]表明，術中使用大劑量瑞芬太尼可能會引起術后痛覺過敏，聯合小劑量納洛酮0.5μg/(kg·h)不會影響鎮痛作用，可反而以減輕術后痛覺過敏，并且選擇性逆轉阿片類藥物的某些不良反應。馮發美等[43]研究證實，與單純外周神經阻滯相比，小劑量納洛酮聯合外周神經阻滯可以降低患者術后痛覺過敏發生率，并且術后疼痛較輕，也未增加不良反應發生率。應用納洛酮的患者，其嗎啡需要量顯著減少，提示納洛酮可能增強嗎啡的鎮痛作用。這種自相矛盾的作用機制可能是納洛酮增強了內源性阿片肽的釋放，并使阿片受體上調，并抑制中樞敏化。總之，關于納洛酮預防痛覺過敏的研究較少，其相關機制及藥物劑量還有待深入探討。

2.5 鈣離子通道阻滯劑

鈣離子通道開放是突觸傳遞過程中的重要步驟，它能促進突觸前釋放神經遞質和神經調質。細胞內鈣離子濃度改變除了能改變細胞膜的興奮性，還能啟動細胞內級聯反應，因此，阻斷鈣通道對調控傷害性反應至關重要。加巴噴丁和普瑞巴林是較常見的鈣離子通道阻滯型鎮痛藥，常用于緩解神經病理性疼痛；其作用機制主要是通過阻斷鈣離子通道，減少鈣離子內流，從而減少興奮性神經遞質如谷氨酸、P物質的釋放、增強抑制性神經遞質功能，進而調控傷害性信息的傳遞[44,45]。加巴噴丁是一種γ-氨基丁酸(GABA)類似物，但是對GABA 受體不具有活性，一項薈萃分析[44]表明，術前給予加巴噴丁可減少術后最初24 小時內阿片類藥物的消耗，可以用于預防RIH，且在惡心和嘔吐發生率方面沒有觀察到顯著差異。Lee 等[45]證實大劑量瑞芬太尼引起痛覺過敏，包括疼痛強度增加、痛覺過敏面積增加和機械性痛覺過敏閾值降低，通過在術前口服單劑普瑞巴林(300 mg)可以減弱這些影響。因此，這些鈣離子通道阻滯劑是防治痛覺過敏的選擇之一。

2.6 α2 受體激動劑

右美托咪定是一種高度選擇性的α2-腎上腺素能受體激動劑，可能與阿片類藥物具有協同作用，并有助于圍手術期疼痛的治療。許多研究表明，右美托咪定可以預防痛覺過敏；術中靜脈推注右美托咪定0.2-0.6μg/kg 可減輕瑞芬太尼引起的甲狀腺切除術患者的痛覺過敏，且無明顯不良反應，同時還發現術后寒戰、惡心、嘔吐發生率更低，且無性別差異[46,47]。動物研究[48]證實，右美托咪定可以通過調節脊髓NMDA 受體-PKC-Ca2+/CaMK Ⅱ途徑來預防瑞芬太尼誘導的痛覺過敏(RIH)；瑞芬太尼導致脊髓背角中NMDA 受體、PKC 和CaMK Ⅱ表達的增加，右美托咪定可以通過調節脊髓背角NMDA 受體的表達、跨膜運輸和功能以及PKC 和CaMK Ⅱ水平來改善RIH，這為右美托咪定作為潛在的抗痛覺過敏劑的作用機制提供了新的思路。

2.7 鎂劑

硫酸鎂是一種臨床較常用的鎂劑，多用于控制子癇；且可以拮抗NMDA 受體，因此可將硫酸鎂用于預防痛覺過敏。研究[49]表明，通過給大鼠鞘內注射硫酸鎂后抑制NMDA 受體NR2B 亞基的磷酸化緩解了瑞芬太尼輸注后的痛覺過敏。Sun等[50]發現，鞘內注射硫酸鎂劑量依賴性地減少了手術切口模式下瑞芬太尼引起的痛覺過敏，并且具有與氯胺酮相似的效果。臨床研究[51]發現，靜脈注射硫酸鎂預防痛覺過敏的半數有效劑量(ED50)和95%有效劑量(ED95)分別為16.1mg/kg和20.3mg/kg；但是硫酸鎂可能會導致面部潮紅、出汗、嘔吐、心慌、頭暈等癥狀，以及出現呼吸抑制，反應遲鈍，腱反射消失和心律失常等副作用，從而限制了在臨床的應用。

2.8 氧化亞氮(N20)

氧化亞氮又稱笑氣，是一種較早使用的吸入麻醉藥，通過突觸后增強GABA 和甘氨酸激活的配體門控離子通道，在突觸前增加GABA 的基礎釋放量，從而起到增強抑制性突觸傳遞的作用；同時還具有拮抗NMDA 受體的作用。在人類健康志愿者模型中，50%氧化亞氮吸入可減少瑞芬太尼誘發的痛覺過敏、異常性疼痛和連續使用瑞芬太尼停藥后的疼痛強度[52]。但是由于氧化亞氮的相關副作用，比如可能誘發巨幼細胞性貧血、葉酸缺乏、高同型半胱氨酸血癥、麻醉效能低、彌散性缺氧，以及新型麻醉藥的開發，氧化亞氮在臨床上的使用愈發減少。有關氧化亞氮預防痛覺過敏方面的研究較少，其作用還有待深入研究。

2.9 電針刺激

電針(Electro-acupuncture，EA)是一種治療疼痛的有效方法，研究[53]發現丘腦后外側腹核是將傷害性信息傳遞到大腦皮層的關鍵中繼站，可以通過瑞芬太尼輸注來激活，從而誘發痛覺過敏，電針刺激通過降低神經元的興奮性來減弱瑞芬太尼引起的痛覺過敏。動物研究表明，電針刺激可減輕瑞芬太尼引起的術后痛覺過敏，可能是通過減少促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)，白介素(interleukin-1β,IL-1β)和IL-6 的水平的表達來抑制脊髓小膠質細胞的活化[54]。目前研究[53,54]表明可減少傷害性刺激向中樞神經系統的傳遞，減輕或阻止中樞致敏作用；動物試驗發現電針可有效抑制大鼠縮腿行為，從而緩解痛覺過敏，但臨床應用較少，多用于動物試驗。

2.10 瑞芬太尼逐漸減停

瑞芬太尼的持續大劑量用藥與痛覺過敏有關，一些研究[55]探索了瑞芬太尼逐漸減停對痛覺過敏的影響，結果發現，可顯著減輕瑞芬太尼腹腔鏡子宮切除術患者術后的痛覺過敏；對甲狀腺手術患者而言，與突然停藥相比，瑞芬太尼的逐漸減停減少了術后疼痛的發生，且更晚提出鎮痛需求，術后阿片類藥物消耗更少[56]。一項針對志愿者的研究[57]顯示，以2.5ng/mL 靶控輸注瑞芬太尼30 分鐘，然后每5min 降低0.6ng/mL，直至減停，結果發現，逐漸減停方案組在熱痛試驗下未出現痛覺過敏，突然停藥組在輸注停止后45min 后開始出現痛覺過敏，持續時間＜110min。這表明在某些情況下，RIH 可能僅與術后最初幾小時有關。因此，瑞芬太尼逐漸減停可能是預防術痛覺過敏的一種簡單且廉價的方法，且相較于其他方法具有更少的副作用。

3 小結

總之，瑞芬太尼是一種獨特的阿片類藥物，與其他阿片類藥物相比，它具有一些臨床相關的優勢，因此廣泛用于臨床。但是瑞芬太尼與痛覺過敏密切相關，增加阿片類藥物消耗，增加患者痛苦，為術后疼痛管理帶來困難，尤其是當藥物長期使用且劑量較高時。雖然已經有研究驗證瑞芬太尼麻醉期間上述策略的有效性，以減少RIH 的發生、持續時間和強度，但目前較多使用的方法還是限制術中瑞芬太尼的劑量，特別是在長時間輸注的情況下，聯合使用多模式鎮痛并遞減停藥。在未來，非常需要進行大規模前瞻性隨機試驗，使用標準化的臨床方法來診斷和檢測RIH，并采用多中心策略進行此類研究，以便找到預防RIH 的最佳方案。