雙β-內酰胺類抗菌藥物聯合應用合理性分析

吳國才

(陽朔縣人民醫院，廣西 桂林 541900)

0 引言

β-內酰胺類抗菌藥物系指化學結構中具有β-內酰胺環的一大類抗生素，該類藥物因品種多、臨床療效顯著且不良反應少等優點被臨床廣泛使用。在臨床實踐中，有時會遇見雙β-內酰胺類抗菌藥物聯用的現象，尤其在新生兒科，臨床醫生經常會開具氨芐西林+三代頭孢。但由于沒有相關的權威依據指導合理用藥，不能貿然質疑醫生的用藥經驗，這就給很多一線藥師審方帶來困惑。針對雙β-內酰胺類能否聯用這一問題，本文通過檢索近年來國內外相關文獻、查閱指南、專家共識等循證醫學證據，分析和探討雙β-內酰胺類抗菌藥物聯合應用的合理性，旨在為臨床抗感染治療用藥提供參考，促進臨床合理使用抗菌藥物，延緩細菌耐藥和減少不良反應的發生。

1 聯合用藥的理論基礎

隨著病原體的流行趨勢不斷變化，耐藥菌的不斷增加，抗菌藥物的聯合用藥在臨床上應用也越來越廣，聯合用藥的目的在于提高療效，擴大抗菌譜，降低藥物的毒副作用，延緩或避免細菌耐藥性的產生。β-內酰胺類抗菌藥物通過與青霉結合蛋白(PBPs)結合而抑制細菌細胞壁的生物合成，從而引起細菌細胞死亡而發揮殺菌作用。β- 內酰胺類抗菌藥物與PBPs 結合數目不等、結合力度強弱的差異，使得抗菌藥物表現出不同程度的抗菌作用[1]。當兩種作用于不同PBPs 的β-內酰胺類抗菌藥物聯合使用時，或者當一種對青霉素酶敏感的β-內酰胺類抗菌藥物受到另一種β-內酰胺類抗菌藥物的保護時，這種協同作用可能發生[2]，而另一種β-內酰胺類抗菌藥物在產生青霉素酶的菌株中起著β-內酰胺酶抑制劑的作用，例如，氨曲南可以增強頭孢吡肟對產頭孢菌素酶的銅綠假單胞菌的抗菌活性。這種積極的相互作用似乎歸因于氨曲南保護頭孢吡肟免受細胞外頭孢菌素酶水解失活[3]。體外研究表明[4]，氨芐青霉素與其他對青霉素結合蛋白親和力較高的青霉素和頭孢菌素合用具有協同作用。對于產金屬酶的腸桿菌科耐藥細菌，有研究表明[5]氨曲南聯合頭孢他啶阿維巴坦或氨曲南聯合美羅培南具有協同抗菌作用。對產KPC-2 的肺炎克雷伯菌以及多重耐藥的銅綠假單胞菌，研究顯示頭孢他啶聯合碳青霉烯亦有協同抗菌作用[6,7]。而另一些研究表明[8]，對于粒缺發熱的癌癥患者經驗性抗生素治療時頭孢他啶聯合哌拉西林在體外表現出73%的協同作用而沒有發現拮抗作用。不同種類的細菌，如腸桿菌科細菌可產生一種β-內酰胺酶，如果兩種聯合抗生素中的一種引起β-內酰胺酶的誘導，而另一種因酶的數量增加而失活，則會出現拮抗作用[9,10]。

2 雙β-內酰胺聯合治療與其他經典聯用對比

目前，臨床常用有較好循證醫學證據的聯用方案的是 β-內酰胺類抗菌藥物與氨基糖甙類或大環內酯類聯用。對于嚴重的革蘭氏陰性菌感染，雙β-內酰胺類抗感染藥物聯用有時可與β-內酰胺類聯合氨基糖苷類或者聯合氟喹諾酮類藥物治療相媲美，在某些情況下，數據表明雙β-內酰胺治療比β-內酰胺與氨基糖苷聯合方案具有更好的療效和更少的耳腎毒性[11]。薈萃分析顯示[12]：雙β-內酰胺聯合治療與β-內酰胺聯合氨基糖苷治療革蘭氏陰性菌的療效和安全性相當。雙β-內酰胺治療和青霉素-氨基糖苷聯合治療是青霉素敏感的糞腸球菌感染性心內膜炎(EFIE)的一線治療方案，雙β-內酰胺方案治療EFIE 安全有效[13]。與青霉素氨基糖苷類聯合組相比，雙β-內酰胺組的腎毒性發生率較低，復發率和1 年死亡率無差異。

3 雙β-內酰胺聯合治療與單藥治療對比

藥物不良反應的發生率常常與合并用藥數量呈正相關，用藥品種數越多，藥品發生不良反應的幾率越高。抗菌藥物聯合應用除具有相加或協同作用外，還需注意聯合用藥后是否帶來藥物不良反應的增加。宋魯萍[14]分析頭孢吡肟與氨曲南聯合治療泌尿系感染的臨床療效，得出頭孢吡肟聯合氨曲南用于泌尿感染治療時，可提高臨床療效，而且沒有發現不良反應的增加。李婧[15]探討阿莫西林克拉維酸鉀聯合頭孢他啶治療新生兒肺炎時發現阿莫西林克拉維酸鉀與頭孢他啶聯用治療新生兒肺炎總有效率與單一藥物治療療效相當，相差不大，但聯合用藥對腸道菌群影響較小，安全性高，臨床值得嘗試。黃星堯、李金成[16]分析頭孢他啶和哌拉西林他唑巴坦鈉單用與聯用治療新生兒吸入性肺炎的效果時發現對新生兒吸入性肺炎患者實施頭孢他啶鈉和哌拉西林他唑巴坦鈉聯用后，經濟有效，安全性高。鄭芝欣等人[17]比較β-內酰胺類抗菌藥物兩種給藥方案對門診兒童急性細菌性上呼吸道感染的療效發現：同時應用兩種β-內酰胺類抗菌藥物療效并不比單用一種更好。岑小玲等人[18]在觀察β-內酰胺類抗菌藥物不同給藥方案對兒童急性細菌性上呼吸道感染的療效也發現β-內酰胺類抗菌藥物聯合使用的效果并沒有顯著優于單一藥物，因此，臨床應根據實際病情情況，能單用藥物的盡量不聯用，避免抗菌藥物濫用，延緩或減少耐藥菌的產生。

4 部分雙β-內酰胺聯合治療的循證醫學推薦

4.1 細菌性腦膜炎、腦膿腫時雙 β-內酰胺類藥物的聯用

細菌性腦膜炎是由各種細菌引起的中樞神經系統感染的一類疾病，兒童及成人均可發生，其致病菌有革蘭陰性菌、革蘭陽性菌，少見真菌。早產兒至＜1 月齡、＞50 歲齡或酗酒、有其它嚴重基礎疾病或細胞免疫功能受損者發生的急性細菌性腦膜炎常常合并有李斯特菌感染。國內外多部抗感染指南[19-22]均有推薦氨芐西林+頭孢曲松(或頭孢噻肟)經驗抗感染治療方案，因為氨芐西林對李斯特菌有較好的敏感性，三代頭孢能覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽性菌而對李斯特菌天然耐藥。創傷或神經外科手術后導致的腦膿腫其致病菌主要為金黃色葡萄球菌、腸桿菌科細菌，國內外指南也有推薦苯唑西林/氯唑西林+頭孢曲松/頭孢噻肟鈉方案。此時兩種β-內酰胺類藥物的聯合應用，起到了擴大抗菌譜的作用。

4.2 新生兒敗血癥時雙β-內酰胺類藥物的聯用

新生兒敗血癥是威脅新生兒生命的重大疾病，該疾病常缺乏典型的臨床表現，但具有臨床進展迅速、病情兇險等特點。新生兒早發型敗血癥的病原菌國內以腸桿菌屬為主(如大腸埃希菌)，但近年來GBS 有逐漸增多的趨勢，李斯特菌雖然檢出率不高，但其致死率及并發癥發生率極高。晚發型敗血癥的病原菌除包括早發型的病原菌外，還可能有葡萄球菌、銅綠假單胞菌等。在臨床實踐治療中常常難以區別是早發型還是晚發型敗血癥，常需覆蓋 G+菌和 G-菌作為初始經驗治療，指南及專家共識[19,21,23]也有推薦青霉素、耐酶青霉素或氨芐青霉素+三代頭孢聯用抗感染方案。國外的早發型敗血癥常推薦青霉素類和氨基糖苷類聯合[24]，因在美國以及西方國家GBS 為早發型敗血癥最常見的病原菌，故常用青霉素 G 或氨芐西林，主要針對 GBS 和李斯特菌，國內因葡萄球菌最常見，故選用耐酶青霉素為宜。國外首選氨基糖苷類，主要因為該類抗菌藥物耐藥率相對較低，對很多革蘭陰性桿菌敏感，且國外普遍開展血藥濃度監測。而鑒于氨基糖苷類的耳、腎毒性，國內監測血藥濃度也不普遍，而且我國很多的廠家藥品說明書都不推薦兒童選用氨基糖苷類藥物，故改選三代頭孢。

4.3 腹膜透析相關腹腔感染中雙β-內酰胺類藥物的聯用

發生腹膜透析相關腹膜炎時應立即開始經驗性抗感染治療，延遲治療可能導致嚴重后果：腹膜炎復發率、拔管率、永久轉血液透析和病死率升高。中國2018 年版腹膜透析相關感染防治指南[25]指出：經驗選擇抗生素的抗菌譜必須覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，并根據當地細菌耐藥情況，結合患者既往腹膜炎病史、導管出口處及隧道感染史及既往用藥史制定抗感染方案。萬古霉素或頭孢菌素可以覆蓋革蘭陽性菌，三代頭孢或氨基糖苷類藥物可以覆蓋革蘭陰性菌，荷蘭的一項回顧性研究[26]顯示頭孢唑林聯合頭孢他啶治療兒童腹膜透析相關性腹膜炎是安全有效的。在臨床實踐中，應用一代頭孢如頭孢唑啉聯合一種廣譜抗革蘭陰性菌藥物的用藥方案已被證明是合適的，效果與萬古霉素聯合一種抗G-菌藥物方案相近[27]。在一項隨機試驗中[28]，對持續性不臥床腹膜透析(CAPD)的患者應用亞胺培南西司他丁治療腹膜炎和應用頭孢他啶加頭孢唑啉一樣有效。

4.4 MDR/ XDR-PA 感染治療時雙β-內酰胺類藥物的聯用

銅綠假單胞菌(PA)為條件致病菌，常在醫院環境中或患者體內寄植，當人的正常防御體系受損時或免疫力下降時可導致PA 感染，近年來，醫院獲得性的銅綠假單胞菌(PA)耐藥率不斷上升，特別是重癥監護病房，其治療往往需要聯合用藥。在 2014 年版的銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識中就明確指出[29]：MDR- PA 下呼吸道感染的治療，國內外指南(無論是IDSA 的指南還是ATS 的指南)均推薦聯合用藥，包括抗PA β-內酰胺類與氨基糖胺類/抗 PA 喹諾酮類聯用、抗 PA 喹諾酮類 + 氨基糖胺類，也可選用雙β-內酰胺類聯合治療方案，如哌拉西林他唑巴坦與氨曲南聯用。在2017年廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實驗診斷，抗菌治療及醫院感染控制中國專家共識中[30]亦有推薦雙β-內酰胺類聯合治療XDR-PA 感染的方案，包括頭孢他啶+哌拉西林他唑巴坦(或頭孢哌酮舒巴坦)、氨曲南+頭孢他啶(或哌拉西林他唑巴坦)。以上四種β-內酰胺類藥物對PA 具有較高的敏感性，聯合應用可增強對 PA 的抗菌活性，提高療效。

4.5 感染性心內膜炎時雙β-內酰胺類藥物的聯用

感染性心內膜炎是臨床常見心血管疾病之一，指由細菌、真菌等病原菌侵襲心臟瓣膜、心內膜及心臟缺損處，從而引起的一系列感染性疾病，該病發病率及致死率均較高，且預后不理想。天然瓣膜感染性心內膜炎常見的病原菌有草綠色鏈球菌、其他鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌等。《國家抗微生物藥物治療指南》推薦青霉素或氨芐西林和苯唑西林聯用(成人患者并聯用慶大霉素三聯治療)，而對于青霉素敏感的葡萄球菌心內膜炎《熱病：桑德福抗微生物治療指南(新譯第48 版)》推薦氨芐青霉素聯用頭孢曲松。

4.6 骨關節感染中雙β-內酰胺類藥物的聯用

小于3 個月的嬰兒(新生兒)感染性關節炎以常見的病原菌為金黃色葡萄球菌、腸桿菌科、B 族鏈球菌，治療應兼顧充分引流膿性關節腔液和恰當的抗菌治療，《國家抗微生物藥物治療指南》《熱病：桑德福抗微生物治療指南(新譯第48 版)》推薦苯唑西林+注射用三代頭孢菌素，懷疑MRSA 時選用萬古霉素+注射用三代頭孢菌素。對于無性傳播疾病高危情況的成人急性單關節炎常見的病原菌有金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、革蘭陰性桿菌，《國家抗微生物藥物治療指南》推薦苯唑西林+注射用三代頭孢菌素。小于3 個月的嬰兒(新生兒)血源性骨髓炎常見病原菌為金黃色葡萄球菌、腸桿菌科、B 族鏈球菌，《國家抗微生物藥物治療指南》《熱病：桑德福抗微生物治療指南(新譯第48 版)》推薦苯唑西林+注射用三代頭孢菌素，懷疑MRSA 可能是推薦萬古霉素聯合注射用三代頭孢。

盡管目前已有相關的指南等循證醫學證據支持在危及患者生命或耐藥背景下的某些特定的嚴CRE/KPC 感染等患者，兩者聯用臨床上可行，但與傳統理論有矛盾，還需要更進一步的研究來驗證，畢竟同類藥物作用機制相同，聯合用藥可能導致兩種藥物互相競爭相同的作用靶位而產生耐藥，所以不建議臨床隨意或常規選用雙β-內酰胺類藥物聯合治療，不合理的聯合用藥方案既不能增加臨床療效，同時還可能加快細菌耐藥、加重患者經濟負擔，造成了社會醫藥資源浪費，不良反應的發生率也可能會增加。此外，同類藥物的聯合應用，除了抗菌作用相加外，毒性也可能相加。