VEGF與COPD的相關性研究進展

曾叔兵，羅維貴

(1.右江民族醫學院，廣西 百色 533000；2.右江民族醫學院附屬醫院，廣西 百色 533000)

1 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡稱慢阻肺，特征是持續的呼吸癥狀、不完全可逆進行性的氣流限制。氣道、肺實質和血管的慢性炎癥反應是COPD發生和進展的主要因素。慢阻肺的發病機制復雜，其病理生理學和臨床表現有許多不同的組成部分和機制[1]。研究表明COPD是由于遺傳和環境相互作用而導致發病[2]。吸煙和環境二手煙暴露是慢阻肺的最重要危險因素[3]。雖然慢性阻塞性肺病在男性中更為常見，但最近的證據表明，這一患病率在女性中有所增加，這可能與吸煙的女性增多有關。除吸煙外，室外空氣污染、職業暴露、呼吸道感染等也是COPD重要危險因素[4]。急性加重是慢阻肺患者疾病過程中的常見現象，也是患者呼吸道癥狀惡化超出日常變化范圍并需要改變臨床用藥方案急性臨床事件。病情加重主要是由呼吸道感染和環境因素引起[5]。COPD急性加重會導致患者肺功能進一步惡化，使COPD患者的生活質量進一步下降，也是COPD患者死亡的主要原因。

COPD是全球最流行的慢性呼吸道疾病，占全球慢性呼吸道疾病男性患病率的55.1%和女性患病率的54.8%[6]。這是遍及全球的慢性呼吸道疾病，在中歐、東歐和中亞等區域最為普遍。2015年，慢性阻塞性肺病影響了全球1.745億人，導致320萬人死亡[7]。2018年中國的一項研究調查發現COPD患病率40歲以上高達13.7%，患病數將近1億[8]。COPD的高患病率及死亡率，給全球帶來沉重的經濟和社會負擔[9,10]，已成為一項迫切需要解決的問題。

COPD臨床表現為多種表型，臨床病程因表型不同而不同。但是在COPD病程進展中，許多患者因接受治療的時間相對較晚，導致不同表型之間的差異已經消失[11]。然而，COPD的早期診斷因缺乏敏感的診斷方法而受阻。肺功能可檢測氣流阻塞，但對局部通氣改變相對不敏感。因此開發有用的生物標志物對COPD的早期診斷是很有必要的。目前治療COPD的主要藥物仍然是支氣管擴張藥、糖皮質激素和抗生素等，這些藥物治療只能減緩疾病的進展，不能治愈COPD[12]。這意味著我們需要在未來重新定義COPD，并發現更多創新性和臨床有用的生物標志物來為COPD的診斷和治療提供新的方向。

2 血管內皮生長因子概述

血管內皮細胞生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)最早是從牛垂體濾泡星狀細胞培養物中發現的。VEGF是細胞產生的一種信號蛋白[13]，在人體中起著重要的功能，例如胚胎發育過程中新血管的形成，運動后肌肉的生長，損傷后新血管的形成[14]。近年來，有許多學者對VEGF進行了相關研究，在人體內，VEGF家族由幾個成員組成：VEGF- A(有不同的亞型 )、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E(病毒 VEGF)、VEGF-F(蛇毒 VEGF)、胎盤生長因子(Placental growth factor，PlGF)及內分泌腺源性血管內皮生長因子(Endocrine gland derived vascular endothelial growth factor，EG-VEGF)[15,16]。VEGF主要通過與酪氨酸激酶受體結合發揮生物效應，也可以與其他蛋白相互作用。目前發現酪氨酸激酶受體主要有三種[17]：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR-1和VEGFR-2受體主要表達在血管內皮細胞上，但也可以在非內皮細胞上發現，而VEGFR-3尤其表達在內皮淋巴細胞上。VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3具有相同的三個結構域：用于VEGF結合的胞外結構域、跨膜結構域和具有酪氨酸激酶活性的胞內結構域[18]。VEGF與細胞外受體結構域結合，促進細胞內受體結構域酪氨酸激酶酶的激活，使酪氨酸殘基磷酸化，從而激活多個細胞內信號通路產生生物效應[19]。血管內皮細胞生長因子(VEGF)家族中，VEGF-A在血管生成和新生血管生成中發揮重要作用，是最重要、最有力的血管生成刺激因子，可引起細胞增殖、抑制凋亡、血管通透性增加、血管擴張、炎癥細胞聚集到損傷部位等。人類VEGF- A基因包含8個外顯子，由7個內含子分離，通過VEGF信使核糖核酸(mRNA)剪接，生成不同長度的亞型：VEGF121，VEGF145，VEGF148，VEGF162，VEGF165，VEGF165b，VEGF183，VEGF189和 VEGF206。其中表達最多的 VEGF-A 亞型是：VEGF121、VEGF165和 VEGF189[20]。VEGF165是最主要的亞型，在血管形成中最活躍。VEGF-B主要參與胚胎期心血管系統的發育和心肌的形成。VEGF-B最早是1995年發現在胚胎早期表達，在成人中，它存在于各種組織中，主要見于心肌、骨骼肌和胰腺[21]，目前關于VEGF-B作為血管生成因子在成人疾病中的作用的信息極具爭議，但公認VEGF-B在血管形成中的作用不是必需的[22]。VEGF-C與VEGF-D具有相似的特性，在淋巴管生成中發揮中心作用，對血管生成的作用相對較弱。VEGF-E是在病毒中發現的，編碼VEGF-E蛋白的基因在人類基因組中沒有發現[23]，但在病毒感染后，它可以并入受影響個體的基因組中，發揮促血管生成因子的作用[24]。VEGF-F與VEGF-A的生物作用相類似，但生物效應較VEGF-A要弱[20]。PIGF首次發現在人胎盤組織，它沒有直接的有絲分裂作用，也不增加血管通透性[25]，但在病理條件下，它與VEGFR-1結合，將VEGF-A從VEGFR-1中取代，并允許VEGF-A與VEGFR-2結合，間接增強VEGF-A的作用[26]。EG-VEGF主要在睪丸、腎上腺、卵巢、胎盤組織中表達，可誘導內皮細胞增殖、生長、遷移和存活，形成小管，增加血管通透性，并可使細胞旁運輸。但EG-VEGF的血管生成作用僅作用于上述腺體內的內皮細胞[27]，而對其他部位的內皮細胞如腦血管、主動脈、角膜等沒有影響。VEGF在缺氧或其他因素刺激后可由全身多種細胞分泌[28]。而肺組織內存在許多這種可以分泌VEGF的細胞，如內皮細胞、肺泡巨噬細胞、氣道平滑肌細胞、支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞等[29]。也有研究證實VEGF在遠端肺成纖維細胞大量合成，且在遠端肺腔內正在進行的血管重塑過程中發揮關鍵作用[30]。VEGF表達的影響因素有很多種，缺氧和煙霧刺激是其中最主要的因素。缺氧時會導致脫乙酰基酶和低氧誘導因子激活，從而激活和釋放VEGF。香煙能刺激VEGF的表達，有一項關于小鼠的研究表明在香煙暴露后僅一天，肺部的VEGF轉錄就會被激活，且VEGF轉錄持續增加至少一周[31]。

3 血管內皮因子(VEGF)與COPD的相關性

血管內皮生長因子(VEGF)信號通路是一種新興的致病機制，在COPD患者氣道及血管重塑中起重要作用[32]。其特征是進行性肺血管重構，導致血管阻力增加，右心室肥厚，最終導致右心衰竭及死亡，COPD肺血管重塑過程涉及眾多細胞因子，分子機制復雜，VEGF是最強的血管生成激活因子之一，它可以刺激現有血管中的內皮細胞遷移和增殖，從而生成和穩定新的血管。VEGF還與慢性氣道炎癥密切相關，貫穿于COPD發生發展的全過程。氣道與肺組織的慢性炎癥在COPD的病程中起著重要的促進作用[33]。目前公認香煙暴露是COPD的最重要危險因素，有研究證實香煙暴露可以使COPD患者肺內VEGF表達水平明顯升高[3]。同時有研究提出吸煙的健康人其氣道VEGF表達水平也會升高。且在健康吸煙者和COPD吸煙者中觀察到的氣道VEGF水平與氣道炎癥標志物之間的密切相關性提示，VEGF是反映未發生肺泡破壞的吸煙受試者炎癥過程的標志物[34]。在香煙暴露時間的長短對VEGF的表達影響研究中發現，短期香煙煙霧暴露可激活VEGF功能在屏障完整性中的保護作用，而慢性暴露可使嚴重COPD患者的肺VEGF保護功能衰竭，隨著VEGF介導的保護性屏障的喪失，香煙煙霧暴露反應從局部危險轉變為不受控制的慢性炎癥反應，最終導致肺功能異常。總的來說，VEGF是COPD氣道及血管重塑的重要因素，可通過促進血管生成而促進COPD的小氣道重塑，而血管生成主要取決于VEGF與VEGFR之間特異性結合產生的生物效應[35]。

4 血管內皮因子VEGF與肺功能的相關性

肺功能是慢阻肺的診斷的金標準，但肺功能檢查需要患者積極配合，對于高齡或自主狀態較差的患者，肺功能檢查的可靠性較低。而且肺功能檢查只有在肺組織破壞30%以上，小氣道阻塞占75%左右時，才會出現異常。而肺功能檢查受臨床上多種因素的影響，國內的大型流行病學研究顯示，呼吸系統疾病中僅有4.3%的患者做過肺功能檢查，而最終確診COPD的患者中僅有6.5%的患者先前接受過肺功能檢查，其中農村患者僅有2.4%。且在臨床過程中，研究發現部分患者存在慢阻肺的臨床表現及影像學依據，但肺功能卻不支持慢阻肺的診斷。既往研究證實，無癥狀或有癥狀的肺功能正常人群中同樣存在著一定的肺氣腫及空氣潴留。然而只依靠肺活量學證實氣流受限是有一定局限性的。有研究發現，肺功能正常的患者可以有慢性呼吸系統癥狀和肺氣腫等肺部疾病的計算機斷層(CT)證據。我們仍需要尋找更多的方法來診斷和評估慢阻肺，劉華和梁玉麗[36]認為COPD患者血清VEGF水平與 FEV1% 成正比，也就是說隨著GOLD分級上升，肺功能逐漸下降，VEGF水平也逐漸下降。也有研究表明AECOPD患者的VEGF表達水平與FEV1/FVC和FEV1%呈正相關。而吳剛[37]在研究結果中證實AECOPD患者的VEGF表達水平與FEV1/FVC和FEV1%呈負相關。也有研究報告血清VEGF濃度與FEV1無明顯的相關性。Plata等[38]報道血清中的VEGF表達水平與COPD患者的GOLD分級呈相反的趨勢，即隨著病情的嚴重，VEGF濃度逐漸下降。通過研究VEGF和FEV1%之間的變化關系，可以得出VEGF和氣流受限程度相關。由此可見，血清VEGF的表達與肺功能是密切相關的，但目前國內外研究結果并不一致，我們仍需要進行更多的相關研究來明確它們之間的相關性。以便探索血清VEGF是否可作為COPD嚴重程度、活動性及預后的敏感指標。

5 血管內皮因子VEGF可能成為COPD治療的新靶點

目前，大量的研究旨在闡明抗VEGF治療在各種疾病中的作用，特別是癌癥、缺血、炎癥(如風濕性關節炎)或退行性疾病。抗VEGF藥物的目的是通過阻斷VEGF本身或其受體來抑制血管生成。近年來，部分學者也提出抗VEGF治療可能在治療COPD中存在一定價值。在輕度及中度COPD患者中，其VEGF水平表達明顯增高，而過高表達的VEGF會加速氣道和血管的重塑。有學者在研究中發現，抗VEGF治療可以改善氣道炎癥和氣道重塑[39]，也有研究表明抗VEGF治療能夠顯著降低炎癥細胞的數目，對肺部組織纖維化及平滑肌細胞肥大有抑制作用[40]。那么抑制VEGF的表達也許可以延緩COPD病情的進展。在極重度的COPD患者中研究發現VEGF表達水平降低[41]。而目前血管內皮生長因子(VEGF)信號受損已被提出作為一種新的致病機制，VEGF-A信號通路在調節肺細胞凋亡中起關鍵作用，有研究證實VEGF-A低表達會導致肺細胞凋亡[42]。如果是這樣，VEGF信號恢復也許可能使肺氣腫得以逆轉。那么通過刺激VEGF表達或直接補充VEGF可能對極重度的COPD患者有一定的治療價值。目前關于這一方面的臨床研究仍較少，VEGF在COPD治療中的應用還需要更多的相關研究。

6 小結

綜上所述，VEGF與COPD的發生發展有著密切的關系，在COPD的氣道慢性炎癥及血管重塑中均起重要作用。但VEGF在COPD的作用是有兩面性的，VEGF的表達對肺有屏障保護作用，可VEGF的高表達也會導致氣道和血管重塑，使COPD患者病情進一步惡化。并且目前國內外的相關研究尚未能完全明確VEGF在不同階段COPD中所起作用。使得VEGF在COPD診斷和治療中的應用效果難以預料。VEGF是否能應用于臨床COPD的診斷和治療還有待研究。