癥狀性動脈粥樣硬化性顱內血管狹窄患者臨床診治的研究進展

杜任苗，張平

(新鄉醫學院第一附屬醫院，河南 衛輝 453100)

0 引言

癥狀性動脈粥樣硬化性顱內動脈狹窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS)是指由于動脈粥樣硬化導致的顱內動脈狹窄，并在狹窄動脈供血區域發生過缺血性卒中或短暫腦缺血發作(TIA)[1]，顱內動脈粥樣硬化疾病是全世界中風的常見原因，在美國引起約10%的中風，在中國，大動脈顱內狹窄被認為占所有中風的三分之一到一半，亞洲多個國家對顱內狹窄引起的腦卒中負擔也作了類似的估計，表明顱內狹窄是世界范圍內最常見的單一腦卒中病因[1,2]。據報道，狹窄程度為70%或以上且近期發生短暫性腦缺血發作或中風的人，中風復發的風險特別高[3,4]。早期診斷及規范化治療是降低 sICAS 患者病死率及復發風險的主要手段。本文對 sICAS的臨床診治進行綜述。

1 藥物的治療

1.1 抗栓治療

抗血栓治療是ICAD患者的重要治療方法。在1955年，抗凝被報道為一種治療癥狀性ICAS的方法。隨后，一項回顧性研究的數據表明，華法林比阿司匹林更有效地預防癥狀性ICAS患者的中風[5]，然而，WASID試驗(Warfarin-Aspirin癥狀性顱內疾病)顯示，對于ICAD患者，華法林和阿司匹林在復發中風或死亡2年時沒有差異，且復發性腦卒中的發生率相似，但與阿司匹林相比，華法林在隨訪2年的中位死亡率顯著高于阿司匹林(9.7%vs4.3%)，大出血明顯增加(8.3%vs3.2%)[6]，繼WASID之后，抗血小板治療一直是ICAD一線治療藥物，盡管在ICAD患者中，新的、更安全的直接口服抗凝藥物尚未被研究。

盡在癥狀性ICAD患者中使用雙抗血小板治療90天的SAMMPRIS試驗(支架和積極的醫療治療，以預防顱內支架內再發性腦卒中)，這表明與歷史對照相比，70%至99%狹窄的ICAD患者的再發性腦卒中發生率較低，雖然這種影響也歸因于危險因素的控制和生活方式的改變，但有額外的證據表明，雙重抗血小板降低了中風復發的風險[7]。CHANCE試驗(Clopidogrel with Aspirin in acutemic minorstroke or transient Ischemic Attack)研究了或短暫性腦缺血發作患者的雙重抗血栓治療。對608例CHANCE患者進行了二次分析，并在磁共振血管造影上發現顱內狹窄，與阿司匹林相比，雙抗血栓治療的事件減少 (危險比 [HR]，0.79[95%CI，0.47-1.32])[8]。然而，在本研究中，一些血管病變可能是無癥狀的，因此，短期雙抗血小板治療對癥狀性ICAD的療效尚不清楚。根據SAMMPRIS，目前美國心臟協會的繼發性腦卒中預防指南規定，對于最近中風或短暫性腦缺血發作(30天內)歸因于顱內大動脈嚴重狹窄(70%-99%)的患者，90天的雙重抗血小板治療可能是合理的[9]。

基于CHANCE[10]、POINT[11]等大型臨床試驗及其聯合數據分析，《2019美國缺血性腦血管病急性期治療指南》將聯合抗血小板治療方案升級為A類證據和Ⅰ級推薦[12]，并指出：對于不接受靜脈rt-PA治療的輕型非心源性卒中(NIHSS≤3)，推薦發病后24小時內啟動雙重抗血小板治療(阿司匹林聯合氯吡格雷)，連續用藥21天，其可有效降低90天缺血性卒中復發。依據CHANCE研究，2020年12月10日，歐洲藥監局(EMA)發布公告，批準心血管領域藥物氯吡格雷適應證拓展申請，批準氯吡格雷與阿司匹林聯合應用治療發病24小時內的輕型卒中(NIHSS≤3)或中高危短暫性腦缺血(TIA)(ABCD2≥4)患者。

目前，需要額外的研究來確定ICAD患者的最佳抗血栓治療和持續時間。特別是，需要進行研究，以測試在抗血小板治療中加入低劑量直接口服抗凝劑的益處，類似于冠狀動脈粥樣硬化患者的研究[13]。另一個突出的問題是，在氯吡格雷耐藥患者中，用替卡瑞爾代替氯吡格雷是否有益，或者其他抗血小板治療，如西洛他唑或普拉格雷，是否可以與阿司匹林產生協同作用。

1.2 危險因素的控制

提倡健康的生活方式對于預防原發性和繼發性中風至關重要，包括戒煙、充分的體育活動和實施健康的飲食習慣[14]。此外，高血壓、糖尿病和膽固醇水平升高是缺血性腦卒中的重要危險因素[15]。病人需要與醫生合作，以實現這些危險因素的目標水平。在有癥狀的ICAD患者中，生活方式的改變和危險因素控制(血壓目標＜140/90mm Hg、低密度脂蛋白]＜70mg/dL和糖尿病目標控制)被最有效的降低復發風險，需要知道這些因素在抗血栓治療中的重要性[16]。然而，對SAMMP RIS的事后分析表明，在ICAD患者中，實現目標體力活動是中風復發減少的最重要因素。鑒于實施多模式生活方式和危險因素改變干預的挑戰，需要進行研究，以測試在中風預防過程中的作用，以幫助有癥狀的ICAD患者控制危險因素，并促進健康的生活方式，這可能導致減少復發性中風風險。

2 外科治療

手術治療的目的是通過消除或減少斑塊堆積并擴大動脈以允許更多的血液流向大腦來預防中風。對于癥狀對藥物無反應的患者，考慮手術治療。例如，那些繼續患有TIA或中風的患者，狹窄程度高的患者以及大腦區域血液供應不足的患者。

2.1 血管內治療

隨著顱外動脈狹窄血管內介入治療不斷發展，人們也開始嘗試應用介入技術治療顱內動脈狹窄，但在早期并不順利。直到近年來球囊導管和支架技術的不斷發展，新的導管和支架的柔順性和壓縮能力得到改善，血管內介入技術治療顱內動脈狹窄病例逐漸增多，引起人們的重視。1980年Kerber等報道了首例頸動脈經皮腔內血管成形術(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)，同年 Sundt等報道了 2 例基底動脈PTA，均獲得成功。但是實際應用中發現PTA并發癥多、療效不確切，人們開始考慮血管內支架植入術。1999年，Mori等報道了第1例椎基底動脈支架植入成功病例。2000年Gomez等首次報道了成功在大腦中動脈植入支架的病例。多年研究表明，顱內血管成形和支架植入術的療效明顯好于單純PTA，支架可以限制血管回縮和醫源性動脈切割的范圍，并且可以覆蓋破損的內膜，減少單純 PTA技術上的并發癥，血管成形和支架植入術成為治療顱內動脈狹窄的有效手段。

有兩個主要的隨機對照試驗評估結果與顱內血管成形術和支架植入與醫療管理-支架與侵襲性醫療管理治療顱內動脈狹窄(SAMMPRIS)試驗和Vitesse顱內支架研究缺血性腦卒中治療(VISSIT)試驗。SAMMPRIS由國家衛生研究所資助，在美國50個地點進行[17]，而VISSIT則由工業資助，在美國、中國和歐洲的地點進行。這兩項試驗包括TIA或中風患者在入學前30天內，這是由于嚴重(70%-99%)顱內狹窄。在試驗中使用的醫療管理是雙抗血小板治療，阿司匹林每天81-325毫克，氯吡格雷75毫克，在最初的90天，其次是單藥阿司匹林，僅在研究期間。血壓目標設定在收縮壓小于140mmHg(SAMMPRIS中高血壓患者＜130 mmHg)和SAMMPRIS中低密度脂蛋白膽固醇目標為＜70mg/dL，VISS IT中為100mg/dL[18,19]。此外，SAMMPRIS還包括一項生活方式改變計劃，重點是戒煙、體重管理和運動咨詢。

SAMMPRIS和VISSIT都是早期停止的，因為支架組的手術周圍風險高于預期，醫療管理組的中風率遠低于預期。在SAMMPRIS中，僅通過藥物治療，中風的絕對風險降低在30天為8.9%，3年為9.0%[20]。VISSIT的數據顯示，支架術的結果更糟，一年支架術的缺血性中風率絕對增加25.1%，一年支架術的缺血性和出血性中風的絕對風險為33.7%。后者相當于在1年內僅有3名患者因支架植入而造成的傷害[18]。雖然支架植入術的不良結果是由兩個試驗中30天的高中風率驅動的(SAMMPRIS中10.3%的缺血性中風和4.5%的出血性中風；VISSIT中17.2%的缺血性中風和8.6%的出血性中風)，但兩個試驗的長期結果都沒有顯示出在手術前后支架植入術的任何好處[9,17]。此外，SAMMPRIS的事后分析未能顯示ICAS患者的任何亞組誰顯著受益于支架，即使是那些特別高風險的中風在積極的醫療治療[21]。值得注意的是，上述圍手術期風險高于支架登記中顯示的風險[22]。

與SAMMPRIS和VISSIT試驗相比，有幾個因素可能影響中國登記冊中支架受試者的更好的結果。顱內動脈粥樣硬化的發生率在中國人群中比在白人中更常見，[23]這可能對中國干預者的經驗水平有理論上的好處。在中國登記冊中改善結果的其他潛在原因可能是年輕的患者群體[24]和患者更多地表現為TIA而不是中風(表現為中風已被證明與更高的中風風險后，支架植入和醫療治療的患者)[25,26]。不穩定患者，定義為在支架植入后2天內出現波動或漸進性癥狀，已被證明有明顯較高的不良結果風險，如支架植入后狹窄血管內的中風(25.9%比4.1%穩定患者，P=0.004)，因此，限定事件與中國登記處干預之間的時間延遲可能穩定下來，從而降低了風險。最后，在中國登記冊中仔細選擇患者可能導致中風率比其他血管內研究和試驗低得多。然而，中國支架登記數據令人鼓舞，并有望在中國進行隨機試驗，比較PTAS與ICAS高危患者醫療管理的結果。

2.2 未來PTAS和其他新治療ICAS的方向

PTAS技術的發展

SAMMPRIS中的大多數過程周圍中風是由于“雪降”效應(在球囊擴張或支架放置期間將動脈粥樣硬化斑塊推入穿支血管)或再灌注出血而產生的穿孔梗死[27]。雖然任何干預措施都可能會產生“雪降”效應，即使是單純的血管成形術，但新技術或改良血管內程序緩解這些事件的潛力可能會使血管內治療的結果得到改善[28]。此外，仔細選擇病人，以避免那些在最初的表現上穿孔梗死，如在最近的亞洲研究中選擇，可以進一步減少這種并發癥。

顱內支架的進展將包括進一步的技術進步所使用的設備。在心臟人群中，藥物洗脫支架(DES)已被證明是有效的降低再狹窄率相比，裸金屬支架。在發病率高達30%的顱內支架植入術人群中，再狹窄也是一個常見的問題[29]。對顱內群DES的評價研究有限。Park等人[30]分析了一系列的問題9名患者中有再狹窄人群，但在抗血小板方案改變后，這在隨后的隨訪中得到了解決。其他較短的持續時間研究表明，使用顱內DES[31,32]具有良好的臨床效果，但與目前的實踐相比，支持其益處的更大的試驗仍然缺乏。其他進展，如生物可吸收支架和生物支架正在出現在心臟文獻中，并將令人興奮地觀察潛在的好處在顱內狹窄人群。這些都有可能減少并發癥，如新動脈粥樣硬化和再狹窄，從而改善顱內支架植入術的長期結果。

2.3 新型非血管內治療

一種新的非血管內治療，遠程肢體缺血性調節(RLIC)，已成為ICAS的潛在治療方法。RLIC包括通過膨脹血壓袖來保護大腦免受隨后的缺血，從而產生重復的、短暫的非損傷性肢體缺血。臨床前的研究表明，RLIC可以增加大腦血液流動，很可能是通過將亞硝酸鹽釋放到循環中[33]。在中國ICAS患者的兩項小型隨機試驗中，RLIC與通常的醫療管理相比具有療效[32]。第一項試驗將68名患有TIA或中風的成人隨機分為50%-99%ICAS，每天兩次雙側上肢調理，持續300天或標準醫療管理。與對照組相比，RLIC組在90天(5%vs23.3%)和300天(7.9%vs26.7%)反復中風的發生率明顯降低，SPECT和經顱多普勒測量的腦血流增加[34]。第二次試驗隨機選擇58名年齡在80-95歲的患者，更嚴重的癥狀性狹窄量為70-99%，雙側上肢RLIC每天兩次，或假RLIC每天兩次，共180天，兩組均接受標準醫療管理。與假性RLIC組相比，RLIC組在180天內的中風和TIA較少(9個事件與19個事件相比，P＜0.05)[35]。第三階段試驗需要更好地評估RLIC作為預防ICAS患者中風的輔助手段的效用。

PTAS在治療ICAS方面還沒有被證明比醫療管理更安全、更有效。雖然最近的非隨機研究表明，PTAS是安全的，并有潛在的治療作用，在精心選擇的高風險患者誰有一個糟糕的醫療結果，PTAS只會出現作為這些患者的護理標準，如果顯示優于醫療管理在隨機試驗。

3 外科手術治療

腦動脈搭橋術是一種手術程序，可改變斑塊阻塞區域周圍的血液供應。此過程需要在顱骨上開一個開口，稱為開顱手術。來自頭皮的供體動脈的一端從其正常位置脫離，重新定向到顱骨內部，并連接到大腦表面的動脈。頭皮動脈現在向大腦供血并繞過阻塞的血管。旁路引起的并發癥可包括中風，血管痙攣和供體血管凝結。EC/IC旁路研究(顱外/顱內動脈吻合的國際合作研究)隨機1377例有癥狀的頸內動脈與MCA狹窄的患者進行醫療治療與醫療治療，加上連接顳淺動脈和MCA的旁路手術。在本試驗中，旁路手術對醫療沒有好處，特別是那些患有嚴重MCA狹窄(n=109例患者)的患者，在接受旁路手術的患者中，中風復發風險更高(44%vs23.7%；P=0.04)[36]。

另一種手術選擇是腦神經動脈血管緊張癥，這已被廣泛研究在煙霧病患者。ERSIAS研究的初步數據顯示，52例嚴重癥狀性頸內動脈或MCA狹窄并遠端灌注受損的患者，腦神經動脈血管緊張癥相對安全，30天死亡率為9.6%，1年內同一地區復發缺血性腦卒中(NCT01819597)。因此，有癥狀的ICAD和遠端灌注或血流受損的證據的患者可能被納入評估手術血管重建程序的安全性和有效性的試驗，如腦動脈粥樣硬化。

總之，ICAS一直是全世界中風的最高負擔之一。抗栓治療、血管內治療、外科治療和控制危重危險因素是主要的治療方法。為了進一步減少腦卒中的復發和改善預后，潛在的治療策略可以是抗血小板和降脂的替代藥物，更精確的靶點控制危險因素，并驗證特定患者受益于血管內治療或外科手術治療等，在未來，我們需要更大規模的研究與更具體的病人數據來指導我們的功能，更好的為病人服務。