CT引導下經皮穿刺碘125粒子植入治療肺癌的臨床應用進展

李涵，李興昶，鄭偉，賴建平

(三峽大學人民醫院宜昌市第一人民醫院核醫學科，湖北 宜昌 443000)

0 引言

《2020年全球癌癥報告》[1]指出，肺癌是全球最常見的癌癥類型，2018年全球肺癌新增病例210萬，死亡病例180萬，其發病率及死亡率已高達全球癌癥發病率及死亡率的11.6%及18.4%，肺癌已成為男性死亡的首要原因，而其在女性癌癥死亡中也位居前三。2019年國家癌癥中心[2]指出我國2015年新發肺癌病例約為78.7萬例，死亡病例約為63.1萬例，發病率及死亡率為57.26/10萬、45.87/10萬，肺癌已位居我國癌癥發病及死亡之首位。肺癌分原發型及繼發型，繼發型肺癌即肺轉移瘤。原發性肺癌發病原因與吸煙、遺傳、職業與環境因素、電離輻射等相關[3]。繼發型肺癌與腫瘤特殊的生物學屬性及肺內特殊的微環境有關，同時有文獻報道肺部是癌癥性病變主要的轉移靶器官，疾病進展中，約30%-40%癌癥患者會出現肺部轉移，成為肺轉移瘤[4,5]。且相關文獻報道了由于肺循環壓力低，血流相對緩慢，且存在肺動脈和支氣管動脈雙重供血，癌細胞得以存活生長[6,7]；張華鋒，Maru，Schild等[8-10]也指出癌癥的特殊生物學特性及肺內特殊的微環境促進轉移性癌細胞在肺內生長及定居，且免受免疫監視。目前肺癌常用的治療方式包括手術、放化療、靶向治療等。三維適形性放療以其特有的優勢近年來發展較快，并得到廣泛認可，而放射性碘125粒子組織間植入治療是在傳統放療方式上發展而來的一種組織間近距離治療方式。目前國內外已將其逐步運用臨床中的多種癌癥[11-15]，并取得了較好的療效，其中放射性碘125粒子植入治療在肺癌中則運用較為廣泛。

1 碘125粒子植入治療肺癌的機制

碘125是一種放射性核素，能釋放低能γ射線，平均能量為27.4-35.1keV，最大輻射半徑為17mm，半衰期為60.2d。碘125粒子是通過將放射性核素碘125鍍于內核材料銀絲表面，再用與人體組織相容性較好的鈦管或鈦基鎳管作為外包殼裝載鍍有放射性核素碘125核素的銀絲制作而成[16]。碘125粒子產生的低能γ射線，能破壞癌細胞核的DNA雙鏈，干擾癌細胞的有絲分裂，阻礙癌細胞的增殖，進而使癌細胞凋亡。其破壞癌細胞DNA雙鏈的機制一是其發射的俄歇電子的直接損害，二是俄歇電子與水反應產生的可擴散自由基的間接損害，三是通過從相鄰殘基的共價鍵上剝離電子，使殘留的高正電荷碲子原子的電荷中和作用[17]。也有研究指出[18]DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳學改變，通過DNA甲基化可以顯著改變抑癌基因的表達和細胞周期調控，碘125粒子誘導癌細胞凋亡并改變DNA甲基轉移酶的表達，抑制了癌癥生長并減小了癌癥體積。

2 CT引導下經皮穿刺碘125粒子植入治療肺癌的方式

2.1 CT引導下經皮徒手穿刺碘125粒子植入

徒手穿刺進行粒子植入是一種傳統方式。利用治療計劃系統(treatment planning system，TPS)，將患者術前一周內按要求體位拍攝的胸部CT增強圖像導入，并進行靶區勾畫及危險器官勾畫，確定粒子活度及處方劑量，設計穿刺路徑、角度、針道數、粒子分布情況及粒子數等。術前做好病人及醫療器械的相關準備。術中利用CT引導按術前計劃進行穿刺粒子植入，根據實際情況進行術中優化。術后進行劑量驗證。此方式操作難度大，很大程度上依賴于操作醫師的經驗及熟練度，術后也常會引起相應的并發癥，且因徒手操作，術中實際設計常難以與術前計劃達到一致，故術后驗證會出現局部靶區劑量不足或過高等情況，在一定程度上影響了治療的效果。

2.2 CT引導下經皮3D打印模板輔助穿刺碘125粒子植入

隨著3D打印技術的發展，現其已與臨床接軌，利用3D打印模板為我們提供便利的同時也提高了操作的精確性及規范性。如今3D打印模板已逐漸廣泛用于碘125粒子植入治療癌癥的操作中，國內外已有文章報道了其在肺癌中的運用[19-22]并取得了很好的效果。3D打印模板分3D打印共面模板 (3D-printing coplanar template，3D-PCT)和 3D 打印非共 面 模 板 (3D-printing non-coplanar template，3D-PNCT)即個性化模板。與徒手穿刺粒子植入術前準備不同的是利用3D打印模板需要術前根據患者癌癥的部位及形態進行模板類型選擇并設計打印。3D-PCT上所有的針道平行，角度一致，處于同一平面，適用于全部針道可平行插入部位的較規則的癌癥治療，3D-PNCT是根據癌癥部位及形態設計的個性化模板，適用于插入針道不平行，不在同一平面及癌癥形態不規則者。3D打印模板的運用實現了不同部位、不同形態癌癥粒子植入治療的最佳適形性[23]，使粒子植入更加準確，縮短了手術時間，減少了術中調針次數，從而減少了因術中重復穿刺而引起的并發癥[24]，方便了術中操作的同時提高了操作的精確性、規范性及安全性。同時，Ji，Zhao等[21,24,25]的相關研究也表明利用3D打印模板能保證術前計劃與術后驗證劑量的相對一致性，從而確保了相應的療效。

3 CT引導下經皮穿刺碘125粒子植入治療肺癌的適應癥

3.1 原發性肺癌的適應癥

(1)病理診斷已明確；(2)患者不能耐受或拒絕手術、外放療等治療方式或手術、外放療、化療等治療后有殘留或進展；(3)患者身體一般情況可，卡氏功能評分(karnofsky performance statue，KPS)＞60 分，預計生存期≥ 3個月；(4)癌癥最大直徑≤7cm；(5)有合適的穿刺路徑；(6)無明顯出血傾向及高凝狀態者。

3.2 肺轉移瘤的適應癥

(1)病理診斷確實為肺轉移瘤；(2)不適合外科手術或患者不能耐受或拒絕外放療等治療方式，或其他治療方式療效欠佳者；(3)身患者體一般情況可，卡氏功能評分(KPS)＞60分，預計生存期≥3個月；(4)有合適的穿刺路徑；(5)癌癥最大直徑≤5cm；(6)單側癌癥個數≤3個；(7)無明顯出血傾向及高凝狀態者。

4 CT引導下經皮穿刺碘125粒子植入治療肺癌的禁忌癥

4.1 絕對禁忌癥

(1)患者有嚴重凝血功能障礙，血小板＜50×109/L和凝血功能嚴重紊亂(凝血酶原時間＞18s，凝血酶原活動度＜40%)，抗凝治療和(或)血小板藥物應在粒子植入前至少停用一周左右；(2)患者一般情況極差或惡病質，伴有主要器官功能衰竭或嚴重不全者；(3)嚴重糖尿病者；(4)癌癥及穿刺部位皮膚破潰者；(5)粒子植入病灶同側惡性胸腔積液未很好控制者；(6)重度咳嗽，且用藥物無法緩解者；(7)無合適穿刺路徑者。

4.2 相對禁忌癥

(1)全身廣泛轉移，預計生存期＜3個月者；(2)處于感染期、免疫力低下期者。

5 CT引導下經皮穿刺碘125粒子植入治療肺癌的療效及安全性

近年來碘125粒子植入治療癌癥在肺癌中運用較為廣泛，特別是對非小細胞肺癌，不少文獻報道了此種新興治療方式在肺癌治療中的療效及安全性。Zhao等[26]對26例非小細胞肺癌I-III期的老年患者進行了CT引導下碘125粒子植入治療，14例中央型肺癌，12例周圍型肺癌，中位隨訪時間9.4個月(3-31個月)。隨訪6個月，完全緩解11例(42.3%)，部分緩解 9例 (34.6%)，穩定 4例 (15.4%)，進展 2例 (7.7%)。6個月客觀緩解率和局部控制率分別為76.9%和92.3%。平均總生存期為(11.7±7.6)個月，半年和1年生存率分別為90.1%和73.3%。術后4周內咳嗽癥狀明顯緩解率84.2%，哮喘明顯緩解率60%，胸痛緩解率100%。術后發生氣胸6例、咯血4例、皮下出血1例、血胸1例、粒子移位1例。Kou等[15]對24名晚期肺癌患者進行了CT引導下碘125粒子植入治療，其中19例為原發性肺癌，5例為肺轉移瘤，術后3個月客觀緩解率及局部控制率分別為50.0%和100%，術后6個月客觀緩解率及局部控制率分別為50.0%和33.3%，術后12個月客觀緩解率及局部控制率分別為91.7%和75.0%。術后發生氣胸4例、咯血3例、粒子移位2例，未發生其他并發癥。王一青等[27]對103例肺癌患者進行CT引導下碘125粒子植入治療，其中晚期肺癌78例，肺轉移瘤25例，總體患者中位生存時間為13.3個月，術后1年生存率約為78.1%，術后2年生存率約為56.1%。晚期肺癌患者中位生存時間為13.4個月，肺轉移癌患者中位生存時間為10.1個月。術后發生氣胸6例、放射性肺炎2例、胸痛2例、咳出粒子2例、皮下氣腫1例。并發癥總體發生率為12.6%，在晚期肺癌組為14.1%，在肺轉移瘤組為8%。眾多相關研究[15，26-28]均表明了CT引導下碘125粒子植入治療肺癌，特別是非小細胞肺癌，可以明顯提高癌癥的局控率，且并發癥少并較輕，說明了此種治療方式對肺癌具有很好的療效且能確保安全性，因此CT引導下碘125粒子植入治療肺癌是一種安全、有效的治療方式。

6 CT引導下經皮穿刺碘125粒子植入治療肺癌的劑量研究

碘125粒子植入治療肺癌的療效跟劑量有明顯的相關性，而不同的文獻中對肺癌的劑量有不同的推薦，北京醫科大學附屬第三醫院推薦的劑量為140-160Gy，復旦大學推薦的劑量為100-150Gy，廈門市第一醫院推薦的劑量為110-160Gy[29]。3D打印模板輔助CT引導放射性碘125粒子植入治療癌癥專家共識中指出在對肺癌的劑量上ABS建議處方劑量為80-120Gy[30]，國內常用110-160Gy，肺轉移灶140-160Gy[31]。關于肺原發和轉移性癌癥永久性碘125粒子植入的中國專家共識研討會報告指出推薦劑量為120-160Gy[32]。而Ji等[22]對肺癌的研究中報道D90＜140Gy和D90≥140Gy患者3年局控率分別為23.1%和54.3%，D90≥140Gy的患者較D90＜140Gy的患者局控率高，并且D90＞170Gy患者1年局控率可達100%。他們指出劑量越大，局控效果越好，并建議實體瘤的處方劑量應≥140Gy。

7 結語

肺癌發病率及死亡率居癌癥的首位，無論是原發性肺癌的治療和控制還是肺轉移瘤的治療和控制均是當下的熱點。碘125粒子植入治療肺癌是一種新型、安全、有效且相對簡便的治療方法，其可精確定位種植于癌癥病灶，使病灶區達到有效放射劑量，癌癥可以得到較快的殺滅，從而癌癥縮小甚至消失，提高癌癥局部控制率；因其輻射范圍僅17mm，故在對癌癥病灶強力殺滅的同時避免了對周圍正常組織不必要的損傷，可減少并發癥的產生；同時碘125粒子外包殼為與人體組織相容性較好的材料制成，不會產生免疫排斥反應，可持續在體內發揮作用直至完全衰減。作為一種微創技術，其操作方便，對患者操作損傷小，術后恢復快。現提倡癌癥的綜合治療，在手術為首要治療方式的基礎下，根據患者病情進行合適治療方式互相匹配，如手術、化療、靶向治療、體外放療、消融治療等這些治療方式間的相互配合，從而得以較好的治療并控制癌癥，提高患者的生活質量、局控率及生存期，減少患者的痛苦。如今有很多醫師將碘125粒子植入治療與其他治療方式聯合來治療肺癌[33,34]，并取得了較單一治療方式更好的療效，且并發癥少，保證了療效及安全性，為癌癥的治療提供了一種新的方式。近年國內外在碘125粒子植入治療肺癌的研究中主要以非小細胞癌居多，但對肺轉移瘤這一總體研究報道尚少且缺乏大量的樣本研究觀察。同時對于碘125粒子植入治療肺癌的劑量有關專家共識給予了相應的處方劑量的建議，但經歷近年來的臨床運用及實踐，我們可以發現處方劑量的波動范圍可以得到進一步的精確，而且就目前相關文獻報道，給予的均為籠統性的推薦劑量，尚未有文獻對不同條件下的患者的處方劑量給予研究，影響劑量的因素又有哪些，這需要我們進一步的深入研究，以確定相對最優的統一標準，從而規范臨床運用。如今3D打印模板正逐漸用于碘125粒子植入治療，在發揮其利用價值的同時，我們也要關注到相關材料的環保問題。還有一點值得注意的是，碘125粒子由放射性核素制成，其具有放射性，在制備、運輸、儲存、運用等方面應按規范嚴格執行。雖然碘125粒子植入治療是一種新的發展趨勢，但并不意味著臨床中我們可以濫用放射性核素治療，在享受其帶來的價值之際我們不能疏忽其放射性給人們帶來的潛在風險。