斑禿治療的新進展

張萬利

（青海大學附屬醫院，青海 西寧 810000）

0 引言

斑禿是一種T細胞介導的自身免疫性非瘢痕性脫發疾病，常表現為數個圓形或類圓形、光滑的脫發斑。斑禿的發生是多基因、多機制參與的病理過程，目前臨床上治療斑禿的方法較多，但療效并不確定，且治療過程中伴隨各種不良反應以及停藥后復發的情況。隨著生物技術的不斷發展，對斑禿發病機制研究的逐漸深入，出現許多新的斑禿治療方法?，F就斑禿治療的新進展予以綜述。

1 藥物治療

1.1 Janus激酶（JAK）抑制劑

JAK抑制劑是一種口服藥物，具有方便的給藥途徑，近年來發現在治療類風濕關節炎和銀屑病關節炎等疾病的大規模研究中被證明是安全和有效的[1]。

2014年首次在小鼠模型中證明了JAK-信號傳導和轉錄激活子（JAK-STAT）通路參與AA以及JAK抑制劑逆轉AA的功效。JAK抑制劑作用于JAK-STAT通路。在AA中，JAK-STAT抑制干擾了AA中毛囊細胞和CD8+NKG2D+T細胞之間的正反饋環。第一個證明JAK抑制劑對斑禿的療效的報道[2]是1例AA患者接受托法替尼治療后出現了大量的毛發再生，3例接受魯索替尼治療的患者在生物標志物上發生了類似健康對照的變化。在一項開放標簽研究[2]中評估了口服托法替尼(5mg，每日兩次)在66名不同形式AA患者中的療效。該研究發現，總共有64%的患者對治療有反應，32%的患者在治療3個月后，脫發嚴重程度工具(SALT)評分(50%)得到改善。

JAK抑制劑最常見的不良反應是呼吸道感染、過敏、輕微胃腸道反應。目前還沒有評估AA患者JAK抑制劑安全性的長期研究。較新的JAK抑制劑在AA的治療中可能提供類似的療效和較低的毒性[4]。

1.2 烏司他單抗

烏司他單抗是一種IL-12/IL-23p40單克隆抗體，目前用于銀屑病和克羅恩病的有效治療。在AA中發現Th1、Th2、IL-23和IL-9/Th9、IL-23p19和IL-23/IL-12p40等細胞因子活化，這一發現促使研究人員探索細胞因子靶向療法。烏司他單抗在3例中度至重度AA患者中顯示可導致毛發再生[5]，研究人員對他們的免疫和角蛋白標志物基因表達進行分析，結果提示較高的頭發角蛋白抑制物與更高的毛發恢復率相關。另一組病例報道了三名兒童患者，在烏司他單抗治療后AA顯著改善[6]。烏司他單抗常見的不良反應包括注射部位產生的局部紅腫以及出現的輕微頭痛和疲勞。

2 物理療法

2.1 PRP療法

富血小板血漿（PRP）是經過血小板濃縮之后得到的自體血液制劑，PRP富含多種生長因子，如轉化生長因子-β（TGF-β）、表皮細胞生長因子（EGF）、堿性成纖維細胞生長因子等，這些因子對毛囊細胞生長周期有顯著影響，可刺激其分化增殖和毛囊生長[7]。證據表明，PRP會增加生長因子、細胞因子和蛋白質的濃度，從而調節炎癥途徑和組織修復。在一項對45名患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中[8]，發現與接受安慰劑或曲安奈德注射的患者相比，PRP可增加斑片狀AA患者的頭發再生，減少頭發營養不良。另一項隨機臨床試驗表明，與安慰劑組相比，注射PRP治療的AA患者以及研究中外用5%米諾地爾治療的另一組患者的毛發生長均明顯提高[9]。PRP治療AA的耐受性普遍良好，但是PRP注射對慢性和嚴重AA患者的益處可能有限，因為需要全程治療，注射過程可能會很痛苦。

2.2 微針療法

微針治療AA的機制可能是其可刺激真皮乳頭及毛囊干細胞，通過增加毛囊的血供來促進毛發生長。微針形成微損傷刺激增加毛囊及毛發生長，相關 Wnt/β-catenin 通路蛋白表達來促進生發[10]。Chandrashekar等[11]對兩名難治性斑禿患者應用微針聯合曲安奈德治療，在微針注射前后使用局部施用TAC（濃度為10 mg/mL），共進行3個療程，間隔3周，最后一次治療3周后均表現出毛發生長。微針操作簡單、創傷小及不良反應少，容易被患者所接受。但微針為有創操作，微針治療損傷表皮，可深達真皮，治療時仍需注意嚴格消毒及無菌操作規范[12]。

2.3 PUVA療法

PUVA（補骨脂素紫外線療法）治療斑禿的機制可能為消耗掉朗格漢斯細胞，導致其對毛囊的免疫攻擊降低,同時抑制CD8+T細胞的活化，抑制其介導的免疫反應從而達到治療AA的目的。治療過程為患者口服或外涂8-甲氧補骨脂素(8-MOP)后用UVA照射。印度有學者[13]用該療法對15名難治性嚴重AA患者（其中2例失訪）（脫發面積>70%，包括全禿及普禿）脫發區包裹浸濕8-甲氧基補骨脂素溶液的毛巾后于日光下暴露治療，每周3天，持續6個月，結果顯示有11名AA患者出現毛發生長，不良反應很小，包括輕度刺激、紅斑、色素沉著和脫屑。但因PUVA具有潛在致癌性，故不適合于AA患者的長期治療，而印度學者的改良PUVA或許可以降低這種風險，從而為難治性AA患者提供更安全的療法。

2.4 308nm 準分子光/激光

308nm準分子激光治療可誘導T細胞凋亡，導致局部免疫抑制和免疫調節。激光能量可以刺激線粒體的活化，有可能將代謝從有氧糖酵解轉變為氧化磷酸化[14]。細胞代謝被認為影響巨噬細胞表型，有氧糖酵解與促炎M1表型相關，氧化磷酸化與M2表型相關。由于M2表型與傷口愈合和炎癥減少有關，因此激光對細胞代謝的影響被考慮有助于炎癥的減少。最近的病例報告和臨床試驗表明，308nm準分子激光是對傳統療法有抵抗力的患者的有效和安全的替代方法[15]。

國外有研究進行了一項自身對照，將 308nm 準分子激光應用有無分為治療組和對照組，結果顯示應用 308nm 治療組毛發數量及毛發直徑較對照組好[16]。除了激光，308nm準分子燈也被用于AA治療。準分子燈類似于準分子激光裝置，不同之處在于準分子燈發射非相干光并且可能需要更長的持續時間。

Ohtsuki及其同事在一項臨床試驗招募了16名斑禿患者應用308準分子光治療。在57%的單一病變患者和67%的多發病變患者中，經過治療超過50%的病變區域觀察到毛發再生。不良反應觀察到輕度紅斑、瘙癢和色素沉著。僅有1例脫發復發發生在最后一次治療后6個月以上[17]。這說明308nm準分子光/激光可作為治療AA的選擇之一。

2.5 CO2點陣激光

CO2點陣激光是一種波長為10600nm的剝脫性點陣激光。其治療AA的機制與非剝脫性點陣激光基本相同，但剝脫性點陣激光能形成微小細孔，穿透深，形成透皮給藥系統，便于藥物滲透。同時CO2點陣激光可以形成顯微熱損傷柱,啟動皮膚的損傷后修復機制。研究表明,輕微熱損傷可以誘導細胞生長因子表達,促進局部血管的生成,對毛囊內干細胞、隆突細胞或毛乳頭細胞產生直接刺激,從而促進毛發的再生長[18]。賈程淋[19]將74例斑禿患者隨機分為試驗組和對照組。試驗組接受CO2點陣激光聯合局部注射醋酸潑尼松龍治療，對照組僅接受禿發區激素的點狀注射。連續治療3次，每次間隔4周為一個療程。療程結束后結果顯示CO2點陣激光聯合局部注射醋酸潑尼松龍組優于單用激素注射治療組。

Issa[20]等對比使用CO2點陣激光(能量60W，60mJ/點，間距1mm，交叉掃描2遍) 聯合曲安奈德治療斑禿，每3周一次，1個月后有明顯臨床改善，1年后未見復發。

CO2點陣激光療法屬于微創方案，具有皮膚損傷小、治療時間短、皮膚恢復快、患者痛楚小的優勢，與得寶松聯合使用可誘導皮損毛囊局部浸潤的T細胞凋亡，改善炎癥，促進局部血運，安全性良好[21]。

3 小結

鑒于AA的難治性，它對患者和臨床醫生都是一個挑戰。然而，對AA病理生理學的研究進展為幾種新的治療方法打開了大門，JAK 激酶抑制劑托法替尼為難治性斑禿的治療提供了新路徑。物理療法(PRP療法、308nm準分子激光、點陣激光、滾針等)均具有較好的斑禿治療應用前景，傳統藥物治療與物理療法的結合可能成為更有效的斑禿治療方法。近年來越來越多的學者在物理及光療治療斑禿的療法中做出了大量的研究，很多方法顯示出了令人期待的前景。但斑禿的病因及發病機制未明，上述新興療法需要進一步臨床驗證，以便更好地為廣大患者提供更加高效和安全的方法。