口吃發病相關危險因素預測分析研究現狀

陳瑩，張敏

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，湖北 武漢 430000)

1 口吃發病相關危險因素

口吃發病相關危險因素涵蓋以下幾方面：

1.1 性別

口吃存在性別相關性，據調查，學齡前兒童中，男性與女性口吃者比例大概為2：1，隨著年齡的增長，這一比例升高為大約4：1或5：1[1]，Xu[2]等人利用功能磁共振成像研究語言產生過程中的大腦活動，發現在語言區域之間的動態連接以及語言處理過程中大腦網絡的功能分離和組合中存在明顯的性別差異，即男性在優勢側大腦半球額下回與顳上回之間表現為更廣泛的抑制性聯系，而女性則表現為頂葉到顳上回的更多抑制性聯系，指出口吃的性別差異性與語言相關腦區之間纖維聯系的改變相關。Bale[3]等人通過Cre-重組酶介導loxP切除小鼠靶基因建立小鼠產前應激(early prenatal stress，EPS)模型，發現雄性小鼠胎盤X連鎖基因-O連鎖-N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶(the X-linked gene O-linked acetylglucosamine transferase，OGT)水平較雌性明顯降低，睪酮水平顯著增高，子代雄性小鼠成年后對應激反應的敏感性顯著增強，下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸過度活躍，指出產前OGT及類固醇激素水平通過影響不同性別胎兒染色質的功能狀態間接影響其發病率的兩性差異。Mohammadi[4]等人進一步分析了不同種類的類固醇激素水平及細胞色素P450家族成員CYP17-34T：C(MspAI)和CYP19T：C(Trp：Arg)與口吃性別差異之間的相關性，提出睪酮、脫氫表雄酮和皮質醇水平與口吃嚴重程度呈顯著正相關，CYP17-34T：C多態性等位基因頻率與口吃易感性相關，未發現CYP19T：C基因型與性激素或性激素結合球蛋白的相關性，未發現CYP19T：C基因多態性與口吃易感性之間的關聯，鑒于口吃與性別之別之間的復雜相關性，目前仍需要進一步研究明確其詳細機制。

1.2 遺傳因素

口吃是一種具有遺傳成分的言語障礙，口吃的特征之一為家族聚集性，口吃者一級親屬的發病率達15%，而普通人群的終生風險僅為5%，口吃的家族性遺傳涵蓋不同的遺傳模式，包括常染色體顯性遺傳模式，多因子-多基因遺傳模式以及多基因背景下的主要位點遺傳模式等[5]。Suresh[6]等人通過對口吃相關染色體(12號、21號、7號、9號)進行家族譜系水平的連鎖研究，提出口吃的易感性基因可定位于12號染色體。Kidd[7]等人通過收集口吃先證者的家族譜系(先證者即家族中某個成年家族成員被臨床醫生診斷為口吃者)，量化了口吃的家族聚集特性，即口吃患者的親屬口吃患病率是普通人群4倍以上，且性別相關效應表明，男性患口吃的風險是女性的兩倍，進一步表明口吃的易感性是垂直傳播的，并且具有性別修飾的表達。Kazemi[8-9]等人利用Sanger測序，對家族譜系進行基因分析，使用生物信息學研究驗證了GNPTAB，GNPTG 和NAGPA，AP4E1基因變異與口吃之間的相關關系。Rautakoski[10]等人通過調查芬蘭雙胞胎人群的口吃流行率及口吃易感性與遺傳和環境因素的關系，通過構建結構方程模型發現兒童口吃易感性的變異中82%可歸因于加性遺傳效應，其余18%可歸因于非共同環境效應，進一步驗證了口吃的強遺傳學特性及適度的非共享環境效應。

1.3 利手相關

口吃者存在語言處理相關腦區的大腦半球偏側化現象，即口吃與左半球言語相關腦區白質異常及右側大腦半球功能亢進相關，作為語言偏側化的顯性行為指標，利手程度常常用來研究大腦偏側化與口吃之間的相關關系[11]。利手偏側性始于產前發育期，Parma[12]等人指出孕18周即可推斷利手程度，且準確率從89%到100%不等，Geschwind[13]等人認為胎兒產前睪酮水平升高可促進偏側神經系統發育，致胎兒出現左利手及口吃癥狀，指出利手程度可間接預測胎兒神經系統發育狀況及口吃發病。然而此假說目前受到較大爭議，Papadatou-Pastou[14-15]等人指出睪酮水平與語言處理方面的大腦偏側性之間顯著相關，然而并未發現其和慣用手之間的關系，Mohammadi[16]等人調查了庫爾德人慣用手與口吃發病及恢復之間的關系，結果口吃者與非口吃者在利手偏向性分布及后期恢復方面無顯著差異，指出利手程度與口吃發病和恢復無關。目前關于慣用手是否可作為口吃危險因素預測口吃發病尚待明確，后續需進一步完善口吃發病相關機制及利手作用機制相關方面研究。

1.4 妊娠相關因素

妊娠相關因素諸如胎齡、出生體重、病理妊娠、妊娠并發癥等相關因素通過影響胎兒神經精神系統發育進而影響兒童言語及語言功能發育及成熟。Holmgren[17]等人的研究提示早產兒(胎齡＜37周)語言及言語功能形成較正常新生兒延緩，更容易出現言語相關性障礙(如口吃)，且越早出生的孩子，語言技能低下的風險就越大，即使是認知功能正常、沒有重大神經發育障礙的早產兒，患書寫和口語障礙的可能性也是正常新生兒的2-3倍，提示胎齡可作為口吃風險預測的因素之一。Jablensky[18]等人進一步指出諸如胎盤早剝、前置胎盤、胎膜早破等胎盤功能障礙不僅直接或間接減少流向胎兒的血流，而且極易導致胎兒早產，從而使胎兒出現產前缺血缺氧性腦損傷及神經精神系統發育障礙(如言語功能障礙)的幾率明顯提升，提示胎盤功能障礙也可作為胎兒言語功能障礙相關疾病(如口吃)患病風險的預測因子。此外，相較于正常出生體重兒，低出生體重兒患言語障礙類疾病的風險更大，即使神經影像學檢查無異常的足月低出生體重兒，在言語中的表現也比正常體重兒差，提示低出生體重可作為獨立于早產之外的語言發育延遲及語言障礙類疾病的危險因素[19]。單絨毛膜雙胎的神經發育障礙發病率是雙絨毛膜雙胞胎的5-7倍，后續出現言語相關障礙性疾病的幾率也較高，提示病理妊娠(雙胎或多胎)也可作為言語發育障礙相關風險的預測因子[20-21]。

1.5 語言種類

語言是一種多維度的復雜現象，對于雙語及精通多國語言者而言，這意味著他們需要適應不只一種語言系統，需要在不同語言系統之間實施切換，因而出現言語不流利現象的可能性增加[22]。Howell[23]等人對單語、雙語口吃者及健康對照組的研究顯示口吃與雙語組存在顯著相關性，雙語兒童患口吃的風險增加，且從口吃中恢復的幾率較對照組降低。然而Byrd[24]等人的研究卻指出沒有足夠的數據表明口吃在雙語/多語言人群中更為普遍，雙語并不能作為口吃的一個危險因素。鑒于目前關于雙語或多語對口吃發病影響的相關研究所涉及的人群及語言種類不一，且評判標準不一致，因此關于雙語或多語是否可作為口吃發病預測危險因素之一，目前尚待進一步研究明確。

1.6 內分泌相關因素

血液中電解質及激素水平或許可作為口吃發病風險預測因素。Alqhazo[25]等人研究了血漿游離鈣和鎂濃度對口吃的影響，發現口吃者游離血鈣及血鎂水平較對照組降低，指出血漿中鈣、鎂濃度下降降低一方面通過增加神經系統興奮性，增加肌肉緊張度及關節運動從而直接增加口吃風險，另一方面導致患者出現精神及心理異常從而間接增加口吃風險。

1.7 器質性及功能性疾病史

Alm[26]等人認為腦震蕩通常會導致大腦相對于顱骨產生旋轉運動，并且由于腦干固定，這種運動可能會導致彌漫性軸突損傷，進而影響幾種不同的基底神經節通路，例如間接通路，基底神經節至丘腦的傳出通路，黑質-多巴胺能系統傳出通路及傳入通路，進而出現口吃癥狀，即口吃與基底神經節運動回路的紊亂相關，顱腦損傷如腦震蕩等可作為口吃風險預測因子。

2 總結

目前世界范圍內對于口吃的發病機制及治療方案尚未達成共識，口吃的治療時機對后續治療效果影響較大，盡早識別口吃以實現早期干預意義重大，然而口吃的完整診療過程涉及風險預測、診斷、治療及后續隨訪追蹤，本文僅對口吃發病相關危險因素進行分析，后續需進一步完善口吃療效、預后及復發相關風險因素的分析。