振幅整合腦電圖在新生兒腦損傷中的臨床應用進展

李兆杭，梁玉美

(右江民族醫學院附屬醫院新生兒科，廣西 百色 533000)

0 引言

新生兒腦損傷(neonatal brain injury，NBI)是指新生兒因各種原因導致的非進行性腦損傷，包括先天性腦發育不全、腦性癱瘓及中樞神經系統功能障礙。新生兒腦損傷患兒極易出現神經發育異常，發生嚴重的腦損傷可存在導致永久性神經系統后遺癥的潛在風險。如腦性癱瘓、精神發育遲滯、聽力和視力損害、認知障礙等神經系統后遺癥[1]，是新生兒近期死亡和遠期致殘的重要原因之一。嚴重的新生兒腦損傷可直接造成新生兒死亡[2-3]。

據統計，足月出生新生兒的腦損傷發生率達1‰～6‰，其中約20%的腦損傷新生兒死亡，25%的腦損傷新生兒會遺留永久性的運動或認知功能障礙[4]。可見了解新生兒大腦發育情況，早期識別腦損傷，準確評估腦損傷程度，是目前圍產醫學的研究熱點。振幅整合腦電圖(amplitude-integrated EEG，aEEG)自20世紀60年代開始應用于臨床腦功能監測以來，在歐美國家重癥監護病房成為常規的監測手段，在新生兒腦損傷及預后評估、代謝性腦病、驚厥的診斷等評估方面有著重要作用。因此，對于存在發生腦損傷高危因素的新生兒應及時進行腦功能監測，盡早發現腦損傷，評價腦功能狀況及腦損傷嚴重程度，啟動個性化的干預措施，改善腦損傷新生兒預后。積極有效的治療對于提高此類新生兒的遠期生存質量至關重要。本文就aEEG在新生兒腦損傷中的臨床應用進展做一綜述。

1 振幅整合腦電圖(aEEG)和新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)

1.1 aEEG在HIE診斷及預后評估中的應用價值

圍生期缺氧缺血是引起全球新生兒死亡的第三大原因，占總死亡的23%[4]。目前，在許多新生兒重癥監護病房中，aEEG已作為患兒日常臨床監測的一部分。在過去十年中，醫務人員日漸認識到aEEG是新生兒連續腦功能評估的方法，其中一個原因是即使在出生后1h內，早期的腦電背景活動模式的變化對預測窒息足月兒的結局有很高的敏感度。常規應用aEEG監測可以早期識別并評估HIE新生兒腦損傷的嚴重程度、篩選合適的病例進行干預、綜合病情判斷預后[5-6]。aEEG是通過1～2個通道的腦電圖記錄，數據經過濾壓縮后得到的腦電活動在一段時間內的趨勢和變化。可以連續監測腦功能，有操作簡單、受外界干擾少、圖形直觀、易于分析判斷，且可長時間連續監測的特點。2013年美國臨床神經生理學學會(ACNS)出版的指南規范新生兒連續腦電圖監測的腦電圖術語和分級，目前廣為采用[7]。

圍產期各個階段均可發生缺氧缺血性損傷，急性缺氧損傷期間以及隨后的時間，會抑制腦皮質功能，其程度及持續時間與損傷的嚴重程度及預后有關[8-9]。Korotchikova[10]等人對健康足月新生兒進行aEEG監測，發現正常新生兒腦電圖主要特點是存在良好的睡眠-覺醒周期，并且aEEG背景活動與神經系統的評估結果有較好的一致性。而對于HIE患兒，其腦損傷的臨床表現出現較晚，甚至無典型臨床表現，因此對圍產期出現窒息的新生兒及早進行aEEG監測，有助于早期發現腦損傷，為早期合理干預提供依據。有研究表明aEEG在新生兒缺氧缺血性損傷早期可通過背景活動(background)、癇性活動(seizure activity，SA)、睡眠覺醒周期(sleepwakecycling，SWC)對患兒腦電圖進行評價來預測預后[11]。

在一項關于aEEG在新生兒腦損傷的回顧性研究中發現，出生后36小時內出現SWC可預示良好的神經發育結果[12]。Seonkyeong Rhie等[13]選擇具有圍產期窒息高危因素的新生兒進行aEEG監測，同時進行顱腦超聲或頭顱磁共振檢查，并根據是否發現嚴重腦損傷將患兒分為兩組：實驗組(發現嚴重的腦損傷病變，如高度腦室內出血、腦梗塞或腦白質損傷)和對照組(無明顯腦損傷)。比較兩組患兒出生后出現成熟SWC時間，實驗組出現成熟SWC時間明顯長于對照組，并且前者在影像學中可見腦損傷的例數及嚴重程度大于后者，提示成熟SWC出現時間早晚與影像檢查結果有很強的相關性，故生后早期的aEEG監測可預測HIE的發生。而國內的相關研究結果表明，當胎齡大于37周時，新生兒才會有發育成熟的SWC，aEEG最早可在胎齡27周時開始監測到未成熟的SWC[14]。馬娟等[15]應用 aEEG 分析不同胎齡新生兒腦發育成熟度的發育規律，發現窒息的新生兒aEEG大多不連續，SWC成熟度低于正常新生兒，表明aEEG可以通過SWC的連續性判斷新生兒腦成熟度，評價腦功能狀態。綜合國內外的研究表明，SWC是一項評價新生兒腦損傷的重要指標。

另外有研究對68例窒息新生兒分別于生后3h和6h行aEEG監測，發現aEEG異常背景活動對不良預后的預測價值，其靈敏度分別為85%和91%，特異度分別為77%和86%，陽性預測值分別為78%和86%，陰性預測值分別為84%和96%，說明aEEG結合神經系統檢查可提高窒息所致腦損傷預測嚴重程度的準確率[16]。Shalak等[17]進行一項關于aEEG對新生兒HIE預后評估的價值的回顧性分析數據表明：在出生后72小時內的aEEG背景活動記錄對HIE患兒不良預后具有很強的預測價值。

1.2 aEEG評價亞低溫療法治療HIE的臨床療效價值

如今，圍產期HIE是新生兒早期死亡和永久性重大殘疾的重要原因，亞低溫療法(hypothermia treatment，HT)目前仍是國內外公認有效的神經保護治療的方法，該療法具有治療時間窗，動物模型時間窗為6～15h，在新生兒中時間窗更短(約6h)[18-19]。

盡早行aEEG監測有助于醫生早期發現中、重度HIE患兒，個性化啟動HT，既有利于篩選出那些最可能受益于特殊神經保護措施的新生兒，又可以避免過度治療。但aEEG異常并不能作為新生兒HIE是否需要干預的唯一標準，aEEG結合神經系統臨床評估才能篩選出更符合HT的患兒[20,21]。隨著HT的普及，aEEG在圍產期管理和預后價值的臨床評估具有重要意義[22]。

有相關研究表明[25]，未使用HT治療HIE的患兒，在出生后3-6h內記錄aEEG，異常的aEEG背景活動是不良預后的表現，而aEEG的腦電活動和臨床檢查相結合比任何一種單獨參數更具有預測性。

一項系統性回顧分析表明[26]，在出生后72小時內記錄的aEEG的背景活動對HIE治療或未治療的嬰兒有很強的預測價值，在生后的48小時內，即使是在接受HT時，低振幅的異常腦電波是預示神經發育或預后極差的表現[27-29]。然而，在低體溫的最初幾個小時內，無明顯連續的異常活動腦電波形或微量發作可能預示良好的預后，除此之外，不連續的背景活動也是一個重要的預后指標[30]。如果腦功能監測異常背景活動，則發生后遺癥的可能性極高。PPV與不連續的重要性和非常低的幅度有關。為了研究使用aEEG評估腦病嚴重程度作為亞低溫治療的納入標準是否能更好地診斷HIE，并評估aEEG和MRI診斷的相關性，研究發現，可通過aEEG篩選監測到早期出現中度、重度抑制背景活動的患兒進行亞低溫治療，使得其預后得到明顯改善[31]。

1.3 aEEG聯合近紅外光譜(NIRS)對評估HIE預后價值的研究進展

使器官組織保持良好的氧合狀態是進行新陳代謝提供能量的前提條件，氧合狀態是重要的生命指標，常用的檢測方式有血氣分析和經皮氧飽和度監測，但二者僅是測量血液中的氧分壓和肢端的小動脈血氧飽和度，并不是器官組織的含氧情況。直接監測器官組織的氧合情況技術主要是近紅外光譜測定技術[32]。近年來，aEEG對新生兒HIE預后的預測研究顯著，但關于aEEG和近紅外光譜(NIRS)聯合用于HIE預后預測的數據很少發表，Goeral[33]對aEEG和NIRS在生命的第一個102小時內進行了磁共振成像的前瞻性研究。結果發現，NIRS是短期預后的重要預測指標。兩種方法的聯合應用提高了預測能力。在亞低溫治療18到60小時之間觀察到最高的預測能力。

Lemmers[34]類似研究表明aEEG和NIRS的監測參數可能有助于確定患兒是否適合進行亞低溫治療法的研究或冷卻和(或)復溫持續時間的修改。

2 aEEG在早產兒腦功能臨床監測的價值

早產兒對于感染、缺氧、缺血、炎癥的刺激敏感度較高，所以其所面臨的腦損傷發生風險亦較高，情況嚴重時甚至會威脅早產兒生命安全[35-38]。Burdejalov等[39]對30例胎齡 24～39周的嬰兒進行研究，創建一個評分系統以評估腦的成熟度，評估aEEG的連續性、周期性SWC變化及下邊界和寬帶的振幅，總分0～13分，發現總分與胎齡(gestation alage，GA)和孕后齡(post conception alage，PCA)有非常好的相關性。

早產兒aEEG與胎齡密切相關。隨著GA增加，aEEG連續背景活動逐漸增加，不連續背景活動逐漸減少，睡眠周期(SWC)從無到有，再到逐漸成熟，下界振幅逐漸增加，帶寬逐漸變窄，早產兒在足月37～38周時，aEEG均為連續電壓及成熟睡眠周期，下邊界振幅為5～10μV，波譜帶寬度＜15μV[40-42]。連續性作為評價腦成熟的敏感指標之一。評分隨著胎齡的增加而增加。Olischar等[43]對胎齡＜30周的正常早產兒腦成熟度研究得出同樣的結果，與非重度腦損傷組早產兒aEEG連續性評分一致，睡眠覺醒周期的維持是由下丘腦-蒼白球環路及與之密切相關的腦皮層神經元電活動共同參與的，其建立體現了腦功能的完整性，也是評價腦功能的指標之一[44]。Klebermass等[45]分析98例出生胎齡＜30周未合并腦損傷早產兒生后早期aEEG圖形，發現睡眠覺醒周期最早出現在胎齡23周的早產兒，Burdjalov等[39]發現睡眠覺醒周期的出現與胎齡明顯相關，睡眠覺醒周期評分隨著胎齡增加而增高。下邊界振幅隨著胎齡增加而增加已經被更多證據所證明，那么帶寬作為aEEG圖形上、下界電壓的差值，同樣隨著胎齡的增加，aEEG的下界電壓逐漸升高而上界電壓逐漸降低，帶寬逐漸變窄，即下邊界振幅、帶寬評分隨著胎齡逐漸增加。aEEG總評分作為其他各參數評分的總和，同樣隨著胎齡的增長而增加。且總評分可更好地反映早產兒腦成熟度的變化。

3 aEEG和新生兒驚厥

驚厥是新生兒神經系統疾病常見的癥狀，主要原因是大腦神經元興奮性過高，易產生異常的突發性異常放電。國內報道在住院新生兒中驚厥發生率為4.5%～14.5%，早產兒驚厥發生率更高(8.6%～27.4%)。新生兒驚厥的診斷和監測是一項艱巨的挑戰，許多可疑的臨床驚厥發作與腦電圖異常波形無關，而一些腦電圖監測到的驚厥波形與臨床發作無關。視頻腦電圖(Video electroencephalogram，VEEG)是驚厥監測的黃金標準，但局限性在于目前國內擁有所需資源、掌握專業知識的醫療單位較少，且不可能隨時提供輔助支持[46]。

有腦功能障礙風險的新生兒，如急性腦損傷或腦發育障礙的新生兒，通常患有腦病和驚厥。常規腦電圖監測可通過識別具有預測意義的腦電圖背景模式和準確診斷驚厥發作和非驚厥發作性事件，來加強對這些高危患者的護理。新生兒驚厥發作通常是亞臨床的，并且異常的新生兒運動通常不是驚厥發作的結果。振幅整合腦電圖對有經驗的人來說是一個有用的監測工具，aEEG能夠床旁化、圖形直觀、 便于長時間連續監測，經過適當培訓，新生兒醫護人員可直接在床旁判讀，更有優勢[47-48]。

侯新琳等[49]通過對32例新生兒驚厥患兒同一天行aEEG和視頻腦電圖(video electroencephalogram，VEEG)對比研究發現，在VEEG監測中發現有驚厥發作者，在aEEG中亦均監測到，且敏感性達100%；VEEG表現為發作間期放電者，應用aEEG監測的敏感性為87%，特異性和陽性預測值均為100%，陰性預測值為80%。由此可見aEEG對新生兒驚厥監測的敏感性和特異性比較理想。因此對于高危患兒盡早進行腦功能監測，正確判斷新生兒驚厥及治療效果是必要的。Kadivar等[50]的研究表明，aEEG是一種簡單有效的篩選工具，用于識別需要行cEEG的新生兒。aEEG可能與心臟聽診相似，是一種實時簡單的方法，而cEEG可能與超聲心動圖相似，是一種只能間歇使用的方法，需要專業醫生來診斷結果。國外學者目前正在互補使用這兩種技術，在床旁立即監測aEEG，并由專門技術人員替換為cEEG，使得在不同的情況下做出最佳的監護選擇。因而推薦將aEEG作為如心電監護儀監測心電活動一樣成為監測腦電活動的一種床旁監護設備，任何時候出現對aEEG的結果或判斷有疑惑或困難時，都應及時行cEEG檢查，或尋求其他的可替代方法。

新生兒重癥監護室(NICU)患兒的腦監測，無論是使用常規腦電圖還是aEEG，都是準確檢測驚厥發作的關鍵。驚厥發作的治療非常重要，越來越多的證據表明，驚厥發作除了可能的病因外，還會損害大腦。及時的治療已被證明可以減輕驚厥發作的負擔，并有可能改善驚厥引起的損害。腦電監測也為臨床醫生提供早期預后指標。近年來常規使用aEEG連續監測新生兒腦電圖、檢測驚厥發作和評估HIE嚴重程度，這為NICU在不久的將來提供實時決策支持提供了前提[51]。

4 aEEG用于其他腦損傷高危兒的監護

缺氧缺血是導致新生兒腦損傷最常見的高危因素，此外重癥感染、高膽紅素血癥、低血糖、遺傳代謝疾病、腦發育異常等也可導致腦損傷。有病例報道，aEEG異常與腦膜炎、代謝疾病、低血糖癥和氣胸有關的腦功能嚴重惡化有關[52]。因此，aEEG可用于這些腦損傷高危兒的監護。對高膽紅素血癥患兒的監測發現，急性高膽紅素血癥患兒的aEEG圖形異常，表現為腦電活動受抑制、周期性不成熟或缺乏，中度以上的高膽紅素血癥早產兒aEEG即表現為抑制圖形，提示腦電活動受到抑制。對低血糖新生兒的研究并沒有發現aEEG異常。Kadivar[53]等收集了30例患有遺傳代謝疾病患兒aEEG結果，70%的病例有異常的aEEG背景模式，60%的病例有癲癇活動。患有能量代謝障礙、高氨血癥和有機氨基酸血癥的患者通常在aEEG中表現出明顯的驚厥發作。相比之下，過氧化物酶體障礙患者的aEEG并未顯示出明顯背景活動異常。患有非酮癥高血糖癥的嬰兒的腦電圖表現出“高頻爆發抑制模式”的模式。

5 總結

綜上所述，aEEG近年來在國內外已經進行了深入的多方面的研究，鑒于新生兒 腦損傷發生的原因和癥狀變化，將來aEEG可能作為神經系統監測，為疑似新生兒腦損傷患兒提供常規床旁監測，同時應尋找特異性生化指標以早期判斷病情，對腦損傷的治療有重要臨床意義。在眾多的腦損傷生物標志物中，S100β蛋白、NSE、LDH 已經被眾多臨床工作者采納，尤其是NSE、LDH 水平監測，開展的更早，技術更為成熟[54]。

近年來，越來越多的醫生開始將 S100β蛋白應用于腦損傷的臨床評估。UCH-L1、GFAP、Tau蛋白、激活素A、NGAL和pGSN等其他生物標志物目前尚處于研究階段，有待取得重大進展。理想的生物標志物應該能在有腦損傷高風險的患兒中被早期識別且具有較高的敏感度。盡早診斷可能會獲得更大的治療窗口，并改善腦損傷新生兒的預后[55]。

NIRS作為床旁、無創、實時地監測氧腦飽和度(rSO2)，從而預測危重患兒的近期或遠期預后，有不可替代的臨床價值，以后發展方向將是NIRS、振幅整合腦電圖(aEEG)、MRI、超聲檢查及生物標志物等共同應用[56]，從而綜合評估相應器官的功能狀態，而更好地為臨床工作進行引導。