膽石癥形成機制最新研究進展

劉彬，羅京，徐鵬遠

(昆明醫科大學第二附屬醫院，云南 昆明 650101)

1 膽固醇結石形成機制

隨著人們生活質量改善以及膳食模式的變化，膽石癥患者逐年增加[3]。膽固醇結石形成機制較為復雜，尚未完全了解其具體致病機制，目前已知主要有以下幾種機制。如膽固醇超飽和和熱力學失衡、膽囊運動功能障礙、膽固醇代謝紊亂代謝紊亂綜合征、微泡穩態失衡與動力學失衡、腸道菌群失調等等，有研究表明，載脂蛋白基因、三磷酸腺苷結合盒轉運體基因、膽囊收縮素A受體基因等基因與膽囊結石的成因也具有很大關系[4]。膽石癥的形成與飲食、生活習慣、性別差異也有一定關聯。現就上述主要機制進行綜述。

1.1 飲食

隨著人們生活質量改善，膳食結構發生改變，膽石癥的發病率有所增加，主要以膽固醇結石為主[5,6]。多國大型流行病學研究證實膽石癥與高熱卡、低營養、低纖維飲食和缺乏微量元素這種飲食方式息息相關，飽和反式脂肪酸攝入過量可能導致膽石癥形成[7]。有研究表明鞘磷脂的攝入會影響膽固醇的熱力學活性，使得膽固醇在腸道的吸收減少，繼而影響結石的形成[8]。

1.2 性別因素

性別差異可能導致膽石癥患者血脂水平差異，其原因可能為女性較高的雌激素水平可增加膽汁中膽固醇濃度，并且抑制膽汁酸自身活性，發生膽汁淤積，這是膽石癥形成的關鍵環節之一[9]。

1.3 膽固醇超飽和和熱力學失衡

膽固醇超飽和、成核因子致微泡穩態失衡、膽汁纖溶系統紊亂是目前膽固醇結石形成極為重要的環節[10]。膽汁酸和磷脂是脂溶性膽固醇的重要載體，膽固醇與之結合后會形成微膠粒以及微泡來保持溶解狀態，避免析出[11]。膽鹽-膽固醇-磷脂三者可以相互聚合，聚合后形成一種特殊微膠粒，而膽固醇與磷脂結合形成一種特殊的復合微泡，這樣形成的微膠粒和復合微泡可以互相轉換同時也可以保持動態平衡。并且，膽汁酸鹽和磷脂對膽固醇溶解度有限，膽固醇濃度過飽和則析出，成為膽固醇結晶。膽固醇相對過多或膽汁酸和磷脂過少，導致膽汁成分比例失調，這是膽固醇結石形成的重要因素[11]。

1.4 膽囊運動功能障礙

膽囊收縮功能離不開迷走神經肝膽支的支配[12]。在胃切除術后若損傷迷走神經肝膽支，膽囊收縮功能障礙，促膽結石形成[13]。在對動物行胃切除手術時保留動物的迷走神經肝膽支與未保留迷走神經肝膽支的動物相比膽囊結石的發生率明顯要低[14]。因此我們在對患者行胃部手術時盡量避免對迷走神經肝膽支的損傷，保證患者膽囊功能的正常，降低膽石癥發生幾率。

1.5 膽固醇代謝紊亂

肝臟功能代謝與人體內正常的膽固醇的代謝與合成、分解、吸收、轉運等相關代謝步驟密不可分。(1)機體內乙酰輔酶(Acetyl-CoA)經多步反應后生成膽固醇，他汀類藥物通過降低膽固醇合成的限速酶活性，從而減少膽固醇的生成[15]。(2) 膽固醇7α-羥化酶 (cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1) 活性可降低體內膽固醇濃度，機體內的膽汁酸是膽固醇的分解產物，參與膽汁酸腸肝循環[16]。(3) 此外，抑制膽固醇在體內的吸收，同時加速膽固醇的代謝排泄來降低膽固醇在膽結石患者體內的含量。此外，膽固醇在腸道吸收和轉運主要由核受體家族成員肝臟X受體(LXRs)調控，膽固醇回收、運輸、和排出相關基因的表達離不開激活的LXRs[17]。

1.6 代謝紊亂綜合征

患者自身機體代謝的紊亂導致體內生成的膽固醇較前增加，由于膽固醇增加使得體內的膽汁酸生成過程也受到相應的抑制，這就使得膽固醇在機體內的絕對含量增加，膽固醇結石患病幾率也相應增加[18]。此外，膽囊息肉和膽囊結石的發生也密不可分，這是因為膽囊內多余的膽固醇結晶會在膽囊內部粘膜表面附著[19]。有研究表明，瘦素水平變化可以調節膽汁各組分占比，可降低膽固醇結石的發生率[20]。因此，代謝紊亂影響了膽固醇的正常代謝進程，而膽固醇代謝異常也可反過來影響機體的整體代謝進程，這種調節機制影響人體內膽固醇的總含量。

1.7 微泡穩態失衡與動力學失衡

單層微泡與膽汁酸結合后生成微膠粒，這是膽固醇的穩定載體。膽汁中的膽固醇占比過高，兩種載體占比相對較低，單層微泡轉變成容易破裂的復合微泡，并釋放其內部的膽固醇，膽固醇占比增高，容易析出結晶。膽鹽可以調節單層微泡與微膠粒之間的動態平衡，在膠粒狀態下，膽固醇會以相對穩定的狀態存在于膠粒中，通過微膠粒使膽固醇得到有效的溶解，不易析出[21]。同時，微泡也是膽固醇結晶析出的場所之一，并且存在于微膠粒中的膽固醇不會直接聚合形成膽固醇結晶。微泡的存在使得膽汁中多余的膽固醇也不容易析出形成結晶。膽固醇過飽和狀態僅僅是膽固醇結石形成機制的冰山一角。可能其他的促成核因子也參與了膽固醇的結晶、析出過程[21]。目前已公認的促成核蛋白包括包括刀豆凝集素A結合蛋白和非刀豆凝集素A結合蛋白[22]。抑成核蛋白則包括磷脂酶A2、載脂蛋白A1以及膽汁分泌性IgA等等也參與成石過程[23]。促成核與抑成核蛋白擁有疏水性和親水性的特性，可調節微泡和微膠粒的穩定性，還可以干擾微泡和微膠粒對膽固醇的溶解，即促成核與抑成核作用。也有研究表明凝血激活失衡、膽固醇相關蛋白也與膽固醇結石的發生有著密切的關系[24]。但對凝血激活失衡及膽固醇蛋白這兩種機制尚未形成統一認識。

1.8 基因

在1995年膽石癥基因-Lith1首次進入人們對視野，后陸續發現載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)基因，三磷酸結合盒(ATPbindingcassette，ABC)轉運基因；ABCG58基因及線粒體基因都與膽囊結石的形成密切相關，就目前發現的基因致病而言，膽石癥可能是多個基因相互作用的結果，這也為闡明膽囊結石發病機制的基因層面提供新的思路，未來可能在基因方面進行調控，減少膽囊結石的發病率[4]。

1.9 腸道菌群失調

近年來，微創內鏡保膽取石術在我國逐漸普及，該術式可對符合手術標準的患者保留健康的膽囊[25]。膽囊切除術后患者患腸癌的風險增加，這可能是膽囊切除術后膽汁直接暴露并且長期刺激腸道所導致[26]。腸道微生物對人類極為重要。例如，人體糞便中的細菌數量可達1×1013～1×1014個/g。在膽石癥患者腸道中的微生物種類達500 種以上[27]。腸道微生態失衡會引起許多急慢性疾病的發生和發展[28]。菌群結構與穩態可以調節腸道膽汁酸總含量及成分變化，而膽汁酸在機體內的代謝合成也受菌群變化的調節[29]。腸道菌群的結構與組成受多種因素的影響，比如在膽囊切除術后，腸道的菌群變化明顯，其中擬桿菌門顯著增加。因此，糞便膽汁酸的含量可能反映了與膽囊結石形成相關的異常膽汁酸代謝，而不是膽囊結石形成之后的癥狀。膽囊切除后，進入腸道的初級膽汁酸轉變成次級膽汁酸，反復的刺激腸道使得結腸的上皮細胞出現不典型增生，這與結腸癌的發生有關。有研究發現，直腸癌患者腸道中擬桿菌門細菌也同樣增多，這說明腸道菌群、膽汁酸和腸道之間的相互作用與結腸癌的發生有著密切的聯系[30]。在嚙齒動物中，更高濃度的膽汁酸在結腸內增加大量的厚壁菌門的一些成員，特別是7α-dehydroxylating物種[31]。但擬桿菌門和其他厚壁桿菌物種的豐度會相對下降[32]。對膽囊切除手術前后腸道膽汁酸和腸道的菌群進行了對比分析。膽結石患者術后糞便腸道膽汁酸的總濃度更高，但是糞便膽汁酸的組成卻沒有變化[6]。微生物的多樣性反而降低，同時腸道內有益菌屬Roseburia減少，未培養的Oscillospira菌屬富集。而Oscillospira的增加似乎得益于腸道中膽汁酸濃度的增加，而這一微生物增加是否是膽結石形成的標志物之一以及對腸道菌群整體構成的影響需要我們進一步研究[33]。此外，在嚙齒隊伍模型中，Roseburia的增加與飲食誘導的肥胖的保護相關，并且對farnesoidX受體(FXR)有依賴性。重要的是膽汁酸是FXR的配體，已知其通過該受體對腸道上皮完整性和代謝產生有益結果。盡管膽結石患者體內膽汁酸水平較高，但是這些FXR介導的并且依賴于Roseburia的代謝途徑在膽結石患者體內可能缺乏。

2 討論小結

目前膽石癥具體發病機制依然不明確，為多因素相互作用的結果。如膽固醇超飽和和熱力學失衡、膽囊運動功能障礙、膽固醇代謝紊亂、微泡穩態失衡與動力學失衡、腸道菌群失調等等，基因也參與了膽石癥形成過程，如載脂蛋白基因、三磷酸腺苷結合盒轉運體基因、膽囊收縮素A受體基因等。最近的研究表明腸道菌群與膽石癥的發生于發展有著巨大關聯，腸道菌群失調可能是膽石癥形成的原因之一，而非膽囊結石形成之后的結果。因此，我們是否能夠通過運動，改變飲食方式以及藥物來調控腸道菌群，從而降低膽囊結石發病率？或者是降低“保膽”患者術后結石再發風險？其中腸道菌群致膽囊結石的具體機制仍然不清，這也是我們今后的研究重點之一。只有深入了解膽石癥致病機制，才能最大限度的控制膽固醇結石的發生。