神經外科術后譫妄研究進展

何大海，吳學東

(重慶醫科大學附屬第一醫院神經外科，重慶 400016)

1 術后譫妄(postoperative delirium，POD)的定義

譫妄是多種原因引起的一種急性、波動性的精神疾病，伴有注意力障礙和意識水平改變和思維紊亂，術后譫妄(POD)即全麻手術后出現的譫妄，與譫妄的經典表現不存在明顯區別[1]。POD可分為三種亞型：活躍型、沉默型和混合型。活躍型表現為躁動、坐立不安、過度興奮，沉默型表現為精神狀態遲鈍、嗜睡、反應力減低，混合型癥狀在以上兩者之間波動。

2 POD的診斷

POD的診斷主要是依靠臨床表現，其金標準是由經驗豐富的精神科醫師在床旁依照美國精神病學會《精神疾病的診斷與統計手冊》第 5 版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-V)對患者進行詳細神經精神評估而得以診斷。POD金標準的診斷流程復雜，需要專業的精神科醫師參與，為了快速識別POD，有研究者基于DSM的譫妄診斷標準建立了目前應用最廣的診斷方式，即三分鐘意識模糊評估量表(3-Minute Diagnostic Interview for Confusion Assessment Method，3D-CAM)，該量表適用于非精神科的醫師和護士篩查譫妄，且具有較高的敏感性(95%) 和特異性(94%)[2]。

3 POD的發病機制

目前關于POD的發病機制尚不明確，根據目前的相關文獻報道，POD的發生可能與膽堿能系統異常以及應激反應有關[3]。譫妄不同的癥狀可能是由于膽堿能不同部位受損所致，如意識障礙可能與額葉皮質和腦干處膽堿能功能障礙有關，而記憶損害則與前基底節部位膽堿能功能有關。衰老會使合成乙酰膽堿的膽堿乙酰轉移酶活性下降，而水解乙酰膽堿的乙酰膽堿酯酶活性并無變化，致使腦內乙酰膽堿水平全面下降，并引起多巴胺水平升高，最終導致譫妄。此外，由于急性應激反應產生大量的炎癥介質會破會血腦屏障，引起神經炎癥反應，使大腦星型膠質細胞和小膠質細胞活化，并分泌更多的炎癥因子，引起神經不良反應，最終導致患者譫妄[4]。

4 POD的危險因素

POD的發生是多種因素共同作用的結果，其危險因素以手術時間為節點來區分可分為術前、術中、術后三個方面。

4.1 POD的術前相關危險因素

已有的研究表明，POD術前最常見的危險因素是高齡、神經認知障礙(如癡呆、精神病和抑郁癥)、體液及電解質紊亂、貧血以及合并的其他基礎疾病，如高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等[5]。

在顱腦手術患者，除了以上危險因素外，急性腦損傷、腦缺血、顱內腫瘤、腦積水及顱內感染等因素均會增加POD的發生率[6]。研究發現顱腦病變的解剖位置與POD的發生有相關關系。病變位于垂體或下丘腦的患者POD的發生率較高，這可能和該部位病變容易發生低鈉血癥有關。Naidech等[7]針對自發性腦出血患者的前瞻性研究表明，顱內血腫位于大腦半球皮質下或海馬旁時POD的發生率比其他部位更高。Cavallari等[8]利用磁共振彌散張量成像就這一現象進行了更深入的研究，該研究表明出血或腫瘤導致的小腦、海馬、丘腦和基底節的纖維束損害與POD的發生及其嚴重程度密切相關。

4.2 POD的術中相關危險因素

POD的發生與手術直接相關，手術干預的部位、手術和麻醉的持續時間、麻醉藥物的選擇、術中失血量、低氧或低血壓事件的發生均與POD的發生有關。腦灌注不足和腦缺血是POD的重要原因[9]。在神經外科患者中，術中操作可能會導致腦灌注不足和缺血，如術中腦組織牽拉、病變切除等會造成腦組織水腫及局部缺血，功能影響嚴重者進而誘發POD。另外，研究顯示麻醉深度也與POD的發生有關，而術中使用腦電圖監測麻醉深度可以有效的減少POD的發生率[10]。對于神經外科的手術而言，因手術時間長，術中麻醉深度的管理更為困難，導致POD的發生率可能較其他專科更高。

另外，研究顯示針對同一疾病，手術方式的選擇也會影響POD的發生率。Latimer 等[11]對于顱內破裂動脈瘤血管內栓塞術及瘤頸夾閉術后認知功能障礙的比較研究表明，與瘤頸夾閉術相比，血管內介入術后POD的發生率明顯降低。

4.3 POD的術后相關危險因素

POD術后相關的危險因素主要包括疼痛、睡眠障礙、鎮靜及鎮痛藥物的使用、機械通氣時間、ICU住院時間以及電解質紊亂等[5]。Fadayomi等[12]的系統評價表明患者術后的睡眠障礙會增加POD的發生率，由于ICU特殊的環境(24小時工作人員的存在、大量的監護儀器發出的蜂鳴報警聲、以及密閉的空間特點等)，大多數患者都存在術后睡眠障礙。此外，某些累及腦干及下丘腦等位置的神經外科手術會影響患者睡眠覺醒中樞，這就進一步加劇了神經外科患者的術后睡眠障礙。此外，嚴重的創傷性腦損傷會導致垂體功能下降，以及激素的分解和合成代謝失衡，從而導致高血糖、高鈉血癥、低鈉血癥及皮質醇分泌異常等神經內分泌異常，進一步促進了POD的發生[13]。

5 POD的預防進展

盡管POD發病機制復雜，但仍可通過有針對性的綜合干預措施來預防[14]。POD的預防主要包括麻醉深度的管理、病因治療、非藥物性預防、藥物性預防四個方面，其中非藥物性預防最為關鍵。

5.1 術中使用腦電圖監測麻醉深度預防POD

在過去十年中，越來越多的證據提示麻醉深度可能是術后譫妄的原因之一。Fritz等[15]對重癥監護病房擬行全身麻醉的727名患者進行了觀察性隊列研究，該研究顯示POD的發生率為26%(126/485例)，其中術中腦電圖存在明顯抑制的患者POD的發生率明顯增高，提示麻醉深度過深與POD的發生相關。但是，POD的發生是多種因素共同促成的結果，另外的研究表明單一麻醉深度的控制尚不能減少POD的發生率。Wildes等[16]的一項包含了1213名手術患者的隨機對照試驗表明，即使通過腦電圖監測術中麻醉深度，術中腦電圖抑制時間明顯減少，也不足以顯著降低POD發生率(腦電圖監測組POD發生率23%，對照組譫妄發生率26%)，提示POD的防治需要采取綜合措施才能奏效。

5.2 病因治療

有研究表明，POD的發生與疾病的嚴重程度存在明顯的相關性，積極處理原發病在POD的管理過程中至關重要[17]。對于神經外科的患者，顱內腫瘤、血腫均會直接或間接造成腦損傷，因此在有效去除致病原因同時，如何最大化減輕手術副損傷就是重中之重。手術方式及手術入路的個體化選擇，以及術中熟練的顯微操作可減輕手術副損傷，從而降低POD發生率。

5.3 非藥物性預防措施

非藥物性干預是預防POD的重點。POD是多因素共同作用的結果，僅針對單一因素干預可能效果不佳。而綜合干預措施是指根據患者不同的危險因素，采取個性化的干預措施，從而達到預防POD的目的。綜合干預措施主要包括以下幾個方面。

5.3.1 疼痛管理

疼痛、焦慮、不合理鎮靜均是POD的促發因素，有效的鎮痛及合理鎮靜對減少應激所致的生理和心理功能障礙可起到積極作用。一項隨機對照試驗表明，瑞芬太尼可以減少咪達唑侖使用量，而減少POD的發生[18]。另外，右旋美托咪定也可以顯著降低機械通氣患者POD的發生率[19]。

5.3.2 家庭成員干預

神經外科術后患者會進入ICU治療，因ICU的特殊環境、有創監測、睡眠障礙等會引起患者的各種身體不適，加之對病情的恐懼、交流受限等影響因素均加重其心理負擔，使患者極易發生POD。因此，醫務人員應提前告知患者ICU的環境，并即時告知患者病情，讓患者對將要面對的環境以及自身疾病所需的治療方案有足夠的了解。同時患者家庭成員的心理安撫也至關重要。研究顯示，通過延長ICU探視時間，增加家屬與患者接觸機會，可以降低POD的發生率，縮短持續時間[20]。

5.3.3 早期活動

早期活動目前主要指患者術后2-5天內盡早進行活動。運動可以促進肢體血液循環，改善腦部血供，預防大腦發生缺血性損害，進而減少POD的發生。研究顯示早期活動可以縮短POD持續時間[21]。

除了以上的預防措施外，綜合干預還包括減少約束帶的使用、盡早拔除導管(動脈導管、氣管插管、尿管等)、通過助聽器和眼鏡減少患者的聽力和視力缺陷等。Martinez等[22]的研究表明個性化的綜合干預措施可以明顯降低POD的發病率。

5.4 藥物性預防措施

關于藥物預防POD的相關研究很多，其中的研究重點為抗精神藥物和鎮靜藥物對POD的發生率和持續時間的影響，代表藥物分別為氟哌啶醇和右美托咪定。但是到目前為止，關于藥物對POD的治療價值尚缺乏強有力證據。有研究表明，對于老年患者術后早期預防性使用氟哌啶醇會顯著減少POD的發病率[23]。但另一項隨機對照試驗表明，術后3天預防性服用氟哌啶醇的患者與服用安慰劑的患者相比，POD的發生率、嚴重程度和持續時間無明顯差異[24]。最近關于右美托咪定的一項薈萃分析顯示，術后使用右美托咪定可以顯著降低POD的發生率[25]，但作為預防用藥仍需進一步臨床試驗加以評定。總的來說，藥物預防POD有一定的效果，但往往合并較大的藥物相關副作用，根據現有的文獻數據，目前暫不推薦使用任何藥物來預防POD[26]。

6 總結

綜上，因神經外科疾病直接對中樞神經系統的結構及功能造成影響，導致神經外科POD的影響因素更多且更復雜。具體的影響因素包括術前、術中、術后三大方面，臨床上應當針對具體病例采取個性化的綜合防治措施。從現有的文獻資料來看，神經外科POD仍值得更進一步研究，未來研究方向應該集中在POD的發病機制、診斷以及防治的具體措施，以期為臨床提供更多、更可靠的證據。