乳糜瀉研究進展

白小寒

(西安醫學院研工部 ，陜西 西安 710000)

1 定義

乳糜瀉(celiac disease，CD)，又稱麥膠性腸病、非熱帶口炎性腹瀉或特發性脂肪瀉等，是一種遺傳易感個體攝入麩質蛋白后不耐受引起的自身免疫性疾病。乳糜瀉最早發現于1888年，英國醫生Samuel Gee第一次把乳糜瀉發病因素與麥類食品相關聯，但并沒有更進一步研究疾病的致病因素及誘因。1952年，荷蘭醫生Willem Karel Dicke關注到以小麥面包作為食物的部分兒童出現腹瀉癥狀，而停止進食后癥狀減輕或消失的現象，進而通過研究確認該疾病與小麥中的某種蛋白有關。1990年，歐洲兒科胃腸病學會將以含麩質食物為誘因的臨床表現及活檢顯示腸內絨毛萎縮的病理改變作為乳糜瀉的診斷標準。

2 流行病學

既往的研究認為乳糜瀉多發生于北美、西歐、澳洲等地區，其發病率可達0.5%-1%，而在東南亞，沒有大規模的流行病學統計的支持，乳糜瀉通常被認為是一種散發疾病。近年來，隨著對乳糜瀉進一步的認識，有研究表明該病并不僅限于發達國家，我國近年來也有相關病例的匯報。Ling-LingJiang[1]等人在62位長期慢性腹瀉患者中，通過內鏡檢查及活檢，確認4人為CD，均以消化道癥狀及體重減輕為主要表現。孫晉芳[2]等人對一名因添加輔食而腹瀉的患兒進行了乳糜瀉血清學檢測及內鏡檢查，明確患兒診斷為CD，后經去麩質輔食的治療后，患兒體重明顯增長，糞便檢測陰性，進一步印證了CD的診斷。2016年，李輝[3]等人對兩例老年患者進行了相關報道，患者均表現為慢性大量水樣瀉，滲透性腹瀉，伴體重下降，合并營養性貧血，血清學檢測提示抗麥膠抗體IgA(+)，抗肌內膜抗體IgA(+)，ANA陽性，D-木糖實驗陽性，腸鏡活檢提示小腸絨毛變平及黏膜內炎癥細胞浸潤表現，給予去麩質飲食治療有效，可明確診斷為乳糜瀉。值得注意的是，兩名患者均為長期慢性腹瀉且均在外院多次就診但未能明確診斷，證明我國臨床醫生及普通人群對本病的認知極為有限.因此，我們有理由懷疑，在國內，乳糜瀉的發病率只表現出其冰山一角。

3 發病機制

乳糜瀉發病機制尚未能完全明確，目前多考慮遺傳、免疫和環境因素相互作用所導致。當麩質不耐受人群攝入含麩質食品，由于麩質中的麥膠蛋白不能被完全代謝，沒有被完全分解的較大肽段進入小腸黏膜后與抗原遞呈細胞表面的HLADQ 基因單倍型(HLA-DQ2.2、HLA-DQ2.5 和 HLA-DQ8)編碼的膜受體結合，誘發一系列自身免疫反應，致使小腸黏膜萎縮、隱窩增生、炎細胞浸潤，臨床即表現為以消化道癥狀為主的表現。余天[4]等人對乳糜瀉患者的口腔以及腸道微生物菌群進行了研究。通過對照比較了正常人群、乳糜瀉患者、無麩質飲食治療后患者的微生物菌群，證明腸道微生物菌群的生態失調、乳糜瀉和該疾病的胃腸道表現三者之間有著復雜的關聯，而無麩質飲食治療期間，給予益生菌治療也對癥狀的改善有一定的作用。但目前的研究尚未明確乳糜瀉相關的微生物模式，還需要進一步研究。環境因素則還包括藥物、手術、胃腸道感染等相關因素。

4 臨床表現

目前研究表明，乳糜瀉多以不明原因的長期慢性腹瀉、便秘、腹痛、腹脹等消化道表現為主要臨床癥狀，可同時伴有其他器官或系統病變，包括精神行為也可出現異常表現。有研究提出部分幼兒可伴有因小腸吸收不良至貧血、體重減輕、生長發育遲緩、嗜睡、易激惹等癥狀，青少年可表現為矮小、缺鐵性貧血、青春期閉經等癥狀。2010年，王歆瓊[5]等人在國內第一次對中國慢性腹瀉患兒進行了篩查，其結果表明，本病確實存在于部分中國兒童，對慢性腹瀉患兒診治時應考慮到乳糜瀉的可能。對于兒童，乳糜瀉可能造成生長發育遲緩及多系統器官發育欠缺。因此，盡早明確診斷以及給予治療有益于緩解癥狀以及減輕相關系統級器官損害。

5 診斷

乳糜瀉相關診治指南最早于1969年由北美兒科胃腸病、肝臟病及ESPGHAN制定，隨著檢測技術的進步，2012年歐洲兒科胃腸肝臟營養學協會重新制定了乳糜瀉診療指南。目前，指南[6]明確提示小腸活檢是診斷乳糜瀉的金標準，但在活檢之前，有癥狀的患者依據相關臨床表現、陽性血清學結果和組織病理可以診斷。診斷乳糜瀉首先可進行篩查，對有長期慢性腹瀉等消化道癥狀的患者可進行血清學篩查[7]，主要包括抗肌內膜抗體(EMA)、抗組織轉谷氨酰胺酶抗體(tTGA)、抗脫酰氨基麥膠蛋白肽(anti—DGP)及抗麥膠蛋白抗體(AGA)。tTGA是針對破壞的上皮細胞釋放的胞質蛋白而產生的抗體，其靈敏度可達97%，特異性約96%，準確度98%；EMA特異性98%～100%，略高于抗tTGA抗體，其敏感性與腸道損傷程度有關；抗脫酰胺麥醇溶蛋白抗體靈敏度高，但特異性較差；AGA抗體靈敏度和特異性低，且存在假陽性可能，因此不建議用于初步篩查乳糜瀉[8]。因此，臨床上常聯合檢測抗EMA抗體和抗tTGA抗體，以提高診斷的準確性。需要注意的是，部分患兒可能出現臨床表現與乳糜瀉相關的IgA抗體不相符，此時需檢測血清IgA以排除患兒是否為IgA免疫缺陷，而對于IgA缺陷的兒童可以選擇檢測特異性IgG類型抗體。

有研究曾對家族性及散發性乳糜瀉患者的臨床表現、檢驗檢測結果、治療方面等進行對比研究，結果顯示家族內有確診乳糜瀉患者的親屬被篩查出陽性的頻率更高，指南也建議對乳糜瀉患者的一、二級親屬進行常規血清學篩查。血清學監測中，當anti-tTG2型IgA水平超過正常上限10倍，僅進行實驗室檢測即可診斷。而無癥狀患者則需要結合血清學陽性結果和組織學檢查從而明確診斷。血清學中HLA-DQ2和HLA-DQ8檢測陰性，可排除乳糜瀉。新指南提高了乳糜瀉診斷的準確性，減少不必要的內鏡活檢，減輕了患者的痛苦及經濟上的負擔。

但當活檢必須進行時，指南推薦可在十二指腸球部取組織活檢1～2塊(9點或12點位置可提高診斷陽性率)，球后部分至少4塊，以提高陽性率。根據指南要求，活檢結果如有以下特征即可確診：(1)小腸絨毛部分或完全萎縮；(2)隱窩增生；(3)上皮內淋巴細胞或漿細胞浸潤。根據小腸黏膜的損害程度，Marsh分類主要將其分為4型：0型：正常；Ⅰ型：小腸絨毛正常但上皮內淋巴細胞浸潤增多；Ⅱ型：上皮內淋巴細胞浸潤增多伴隱窩增生；Ⅲ型：小腸絨毛部分至完全萎縮。此種分型有助于明確患者病情嚴重程度及預測預后情況。

目前，除常規胃鏡活檢以外，也有研究對比了常規胃鏡及膠囊胃鏡的檢查效果[9]，兩種檢查的結果高度吻合，對于不愿意接受傳統胃鏡及活檢的乳糜瀉患者來說，膠囊內鏡可能極大減少了傳統內鏡對患者帶來的痛苦，但考慮到膠囊內鏡較為昂貴且尚未形成統一的乳糜瀉膠囊內鏡診斷標準，因此暫不提倡用膠囊內鏡來替代活檢。

6 治療

乳糜瀉一經確診，患者就需要堅持終生的無麩質飲食(Glutrn Free Diet，GFD)，GFD是目前最有效的治療方案。但目前很難做到完全避免所有含麩質蛋白質(即面筋)的食品，因此有研究提出＜10mg/d的極低麩質飲食較為安全。與此同時，也有其他治療手段正在研發，包括乳糜瀉相關疫苗以及通過多種途徑建立乳糜瀉患者對麩質蛋白的免疫耐受，此外還有對腸道微生物菌群的研究[10]，但嚴格的無麩質飲食仍是目前最為有效的治療方式。通過臨床表現、癥狀及按指南要求每 6～12個月復查血清學指標可作為評估GFD是否對患者有效的指標。

目前的無麩質食品原料主要包括各種谷物粉、淀粉及植物粉等[11-12]，如大米粉、玉米粉、大米淀粉、栗子粉、南瓜粉等，但因無麩質食品中不含麩質蛋白，使得食品口感和品質欠佳，因而通常會添加更多的糖、油脂等以提高無麩質食品的口感，致使造成長期食用無麩質產品的患者容易出現能量超標的現象。因此無麩質食品的研發及生產也需要受到重視。

7 總結及展望

通過近年文獻表明，我國的乳糜瀉發病率并不是之前認為的低于國外發病率，存在“冰山現象”，因此需通過提高基層醫生對本病的認識，早發現早診斷，盡早給予無麩質飲食治療，這將極大的緩解患者包括消化道在內的多系統多器官的癥狀，同時也降低更多惡性疾病發生的可能性。對于癥狀不典型的患兒或青少年，必要時需篩查血清學以排除乳糜瀉，防止生長發育遲緩及精神癥狀等不可逆損害發生。