慢性腎臟病合并急性冠脈綜合征的診治進展

鄢佳妮，杜曉剛

(重慶醫科大學附屬第一醫院腎內科，重慶 400042)

0 引言

慢性腎臟病因其不斷攀升的發病率和死亡率已經成為全球關注的重大公共衛生問題。1990年至2016年間，CKD的發病率和患病率分別增加了89%、87%，導致了全球共1，186，561人次死亡和35，032，384傷殘調整壽命年[1]。ACS患者合并慢性腎臟病的發病趨勢也從2007年的15.9%增加到2012年的19.7%[2]。2015年美國國家心血管中心登記數據[3]顯示：共計832272名ACS患者中，分別有27.1%的ST段抬高型心肌梗死患者及37.8%的非ST段抬高型心肌梗死患者同時合并了慢性腎臟病，占比遠遠高于既往的報道。而且，隨著CKD分期的進展，腎功能損害越重，心臟缺血事件發生率越高，不良預后明顯增多。據報道，CKD5期合并ACS的患者死亡風險大約高出非CKD患者5～7倍[3]，表明CKD合并ACS其短期生存及遠期預后均較差。本文主要就慢性腎臟病合并急性冠脈綜合征患者的診治進展進行綜述。

1 CKD繼發ACS的臨床特征不典型

ACS典型的臨床表現為胸痛或者不適(壓迫感，沉悶感，緊縮壓榨感)，疼痛可放射至上臂、頸部、下頜或上腹部。但研究[4]顯示，8.7%的ACS患者在入院時并無典型臨床表現。對于ESRD患者而言，發生ACS后更易出現不典型癥狀，如單純性呼吸困難、出汗、惡心、嘔吐、心悸、暈厥甚至是心搏驟停。已進入血液透析的AMI患者較非CKD患者則更少出現胸痛癥狀(41.2% vs 61.6%)，且CKD合并ACS患者入院心電圖發生ST段抬高不到一般人群的1/2，其后期較非CKD患者更易出現左束支傳導阻滯(8.2% vs 6.5%)，另約45%的透析患者發生ACS時心電圖無特異性改變，這可能與左心室肥大的非特異性復極異常有關[5]，故連續監測心電圖尤為重要。

2 CKD繼發ACS的危險因素

CKD合并ACS這類患者的危險因素可分為兩大類：傳統危險因素包括了高齡、吸煙、糖尿病、高血壓、脂代謝異常、體力活動缺乏等[6]。非傳統因素主要是CKD患者特有的危險因素，包括eGFR降低、蛋白尿，合并代謝綜合征包括胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、氧化應激、炎癥狀態、營養不良。此外，透析患者血液透析時血流動力學的改變、貧血、血漿容量增多、動脈粥樣硬化、動靜脈瘺、腎素-血管緊張素(RAS)系統激活以及尿毒癥毒素潴留，尤其是高同型半胱氨酸血癥、非對稱性二甲基精氨酸、異常的鈣磷代謝、血管鈣化等均是CKD發生ACS的非傳統危險因素。CKD患者發生ACS的誘發因素包括血液透析時血液動力學不穩定、透析低血壓、交感神經興奮性增高、透析后血液濃縮、間斷容量超負荷、水電解質紊亂、微量白蛋白尿、凝血系統激活和血栓形成發生率增高、左心室肥厚、擴張、收縮功能下降等。

3 CKD繼發ACS的治療策略

3.1 藥物治療

CKD合并ACS這類患者在不同病情階段的溶栓藥物選擇暫無明確的循證醫學證據推薦。

3.1.1 抗血小板治療

對于CKD患者而言，所有無禁忌證的患者均應盡早服用阿司匹林，但ACS患者往往因出血等不良反應而治療依從性較差。阿司匹林出血風險呈劑量依賴性，所以長期小劑量應用可能更安全。AASER研究[7]表明，長期接受小劑量阿司匹林治療雖然不能減少CKD患者主要的復合終點如非致命性心肌梗死、非致命性外周動脈疾病，心血管死亡，但其冠心病事件、出血等次要終點有所減少，并能延緩腎臟病進展。目前認為，EP2Y12-ADP受體拮抗劑第一代藥物噻氯匹定和第二代藥物氯吡格雷起效慢、缺乏穩定療效，新型拮抗劑普拉格雷、替格瑞洛在患有CKD的NSTE-ACS患者中具有更強的血小板抑制作用，且缺血相關并發癥更少，更具優勢[8]。薈萃分析[9]發現，與氯吡格雷相比，新型拮抗劑能有效減少主要心血管不良事件而不會增加CKD患者的出血風險，有利于降低進一步行侵入性治療的死亡率。但普拉格雷、替格瑞洛可能在藥代動力學/藥效動力學特性和臨床效果上存在差異，仍需要循證醫學證據，因此2015年歐洲心臟協會NSTE-ACS合并CKD患者管理指南尚未推薦終末期腎病患者使用，而氯吡格雷僅用于需要如預防支架內血栓的選擇性指征的患者[10]。

3.1.2 抗凝治療

出血是抗血栓治療的主要并發癥，ESRD尤其是血液透析患者，出血風險增加，因此在合并ACS時抗凝治療帶來的出血風險是一個不容忽視的嚴重問題，而現在很多重大隨機試驗中這部分患者常常被排除在研究范圍之外，因此關于這類患者的抗凝治療策略尚缺乏強有力的循證證據和指南推薦[10]。

抗凝血酶藥物：(1)肝素：盡管不需要對腎功能不全患者使用普通肝素(UFH)進行劑量調整，但由于藥物在體內清除延遲，其出血風險仍很高。(2)UFH是目前最常用的抗凝藥物，但靶向抗凝血酶藥物如比伐盧定可能會帶來更高的安全效益。比如，研究發現[11]，在接受PCI的ESRD患者中，UFH組更容易出現急性冠脈綜合征(37.8% VS 27.4%)或心源性休克(3.74% VS 1.98%)等高危并發癥，而與UFH組相比，接受比伐盧定的患者的院內出血概率(7.0% VS 9.5%)和死亡率(2.6% VS 4.2%)均較低。

利伐沙班是一種Xa因子抑制劑、非維生素K拮抗劑的口服抗凝劑，在COMPASS研究[12]，對于慢性冠脈綜合征或者外周動脈疾病患者(包括中度CKD患者)，與單用阿司匹林相比，利伐沙班2.5mg bid聯合阿司匹林100mg qd顯著降低了冠狀動脈疾病和外周動脈疾病患者的卒中、心血管死亡和心肌梗死的復合風險達24%，且沒有額外的出血風險。

3.1.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑

2015年美國心臟協會對ACS合并CKD患者的抗栓藥物推薦[13]基本與歐洲指南一致，認為GP IIb/IIIa受體抑制劑對這類患者結局的影響好壞參半，傾向于早期使用，但不推薦作為三聯抗血小板方案(推薦級別為IIA)。在CKD患者中藥物劑量需根據腎小球濾過率作適當調整，比如阿昔單抗可作為血液透析的ACS患者的輔助用藥而無需調整劑量；依替巴胎則在CrCl ＜50mL/min時需調整劑量，且禁用于血透患者；而替羅非班在CrCl ＜60mL/min時需調整劑量，在PCI術中不建議其作為阿昔單抗的替代方案，而在血透患者的安全性和使用尚未明確。

3.1.4 β受體阻滯劑

合并CKD的ACS患者應常規并且長期使用β受體阻滯劑，除非存在相關禁忌癥。酒石酸美托洛爾、艾司洛爾、卡維地洛主要經肝臟代謝，故CKD患者無需調整劑量。

3.1.5 他汀類藥物

若無明顯用藥禁忌，ESC2015歐洲指南推薦應盡早長期使用高強度他汀類藥物治療[10]，證據級別為IA，但對于合并CKD特別是血液透析患者，尚存爭議。既往SHARP等研究[14][15]已證實他汀類藥物聯合依折麥布的雙降脂療法(DLLT)成功降低了MACE風險，并且提出了低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標水平“越低越好”這一概念，但目前僅少數高強度他汀能達到≥50%的降幅，例如瑞舒伐他汀。PRECISE-IVUS亞組分析[16]發現，阿托伐他汀聯合依折麥布強化降脂治療組比單用阿托伐他汀組具有更明顯的冠狀動脈斑塊消退作用。該研究首次為CKD合并冠心病需要更強的降脂治療提供了依據，但因排除了CKD5期的患者，對于血液透析患者缺乏有力證據。

3.1.6 腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑

ACEI和ARB的益處已經在普通人群中得到證實，特別是在冠脈病變患者中。然而，源于對高鉀的擔憂限制了RAAS在血液透析患者中的應用。國際透析結果和實踐模式研究(DOPPS)[17]顯示，與單用ACEI組相比，單用ARB組的CKD合并ACS患者死亡率降低了約10%。

3.2 血運重建治療

3.2.1 冠狀動脈造影

國內外均有文獻報道，患者在行冠狀動脈造影及經皮冠狀動脈介入治療(PCI)應用對比劑后，易于出現腎功能惡化，甚至發生造影劑后急性腎損傷(CI-AKI)及膽固醇結晶栓塞性腎病[18][19]，所以，對CKD基礎上合并ACS這類患者，在造影劑的選擇和支架的洗脫藥物上要更加小心，但如何選擇尚需要更多的研究。

3.2.2 經皮冠狀動脈介入

冠狀動脈鈣化在CKD患者中非常普遍且往往進展十分迅速。CDCS研究[20]顯示，中國有77.4%的透析患者普遍存在著不同程度的血管鈣化，其脆弱的血管條件也給進一步PCI治療增加了難度。可通過先行冠狀動脈旋磨術預處理高度鈣化的病變血管，再安置支架置入，以提高介入治療的安全性和成功率。此外新一代藥物洗脫支架與可吸收生物聚合物涂層可以有效減少血栓事件[21]和再狹窄率，其優越性和安全性已在近些年的隨機試驗中得到證實[22][23]。

需要注意的是，CI-AKI仍是PCI患者最常見的醫源性腎功能衰竭，重在于防，應做好圍手術期充分水化、使用低滲性造影劑、減少術中所用的造影劑體積[24]。Mehran等研究[25]進一步支持最小化造影劑量，基于eGFR的造影劑劑量公式(建議限制在其eGFR的3倍以下，最好是2倍左右)有助于降低CI-AKI和進展到需要血液透析的風險。

3.2.3 冠狀動脈旁路移植術

目前診斷CKD患者CABG的隨機試驗的證據很少。輕度CKD和 ESRD患者，選擇冠狀動脈旁路移植術(CABG)比PCI可能具有更好的生存率。然而，對于ESRD患者，冠狀動脈血運重建術的最佳選擇尚無定論。Abduzhappar等[26]觀察971名開始透析前5年接受了首次CABG或PCI治療的ESRD患者，研究了CABG和PCI手術史與全因生存率的關系，結果在接受多支血管治療的亞組中，CABG組生存率更好。一旦患者開始進入透析階段，CABG組死亡率降低了34%。

EXCEL試驗[27]招募了1869名左主CAD患者和低、中SYNTAX評分患者(其中CKD 361名)，隨機分至PCI或CABG組，CKD合并CAD患者30天內發生急性腎損傷與3年死亡、中風或心肌梗死風險明顯增加(50.7% vs 14.4%)，其中CABG術后需要腎臟替代治療也更多；采用PCI或CABG進行左主冠狀動脈疾病血管重建的相對長期預后可能會受eGFR水平影響。

目前臨床上需全面評估患者心功能和腎功能風險，推薦輕、中度腎功能不全患者在病情允許時應積極選擇PCI治療，但在重度腎功能不全合并ACS 時，由于疾病本身病死率很高，并發出血、超容量負荷、急性腎損傷、感染等更多，臨床往往更傾向于藥物治療。

3.3 CKD繼發ACS患者的血液透析方案調整

首先需防治ACS患者血液透析時發生心源性猝死，建議：(1)改良透析液成分：避免使用低鉀 (鉀濃度＜2mEq/L)和低鈣 (鈣濃度＜2.5mEq/L) 透析液，因為鈣、鉀離子濃度的降低及碳酸氫根離子濃度較高均可延長QT間期，導致心臟不穩定、惡性心律失常甚至發生心源性猝死。Pun等[28]認為，與濃度≥2.0 mEq/L的透析液相比，低鉀透析液發生心源性猝死風險高出兩倍。但DOPPS研究[29]發現，透析液鉀濃度與心律失常或猝死無關；但該研究隊列僅限于指定透析液鉀濃度為2.0 mEq/L與3.0 mEq/L的患者。(2)優化透析模式：建議采用每日透析、CRRT治療等方式，降低透析效率，防治治療過程中發生交感興奮或RAS過度激活。(3)遵循個體化治療原則，積極推進“一人一方案”。

4 小結與展望

CKD合并ACS因其發病率高，死亡率高，預后更差，是腎內科醫師目前所面臨的巨大挑戰。CKD患者發生ACS臨床癥狀可能不典型，易于漏診，最好早篩查，早發現，早治療。治療上需遵循抗凝治療同時應警惕出血風險原則，根據CKD和ACS的嚴重程度，綜合考慮是否行介入治療方案。對于ACS患者的血液凈化治療，防治心源性猝死是關鍵。目前關于ACS的大型臨床研究都幾乎未納入血液透析患者，未來幾年，尚需要進行更多的前瞻性大樣本量的臨床研究來獲取循證醫學的證據。