中醫藥治療非小細胞肺癌研究概述

何基明

(福建中醫大學附屬人民醫院，福建 福州 350122)

0 引言

肺癌是人類生命健康的最大敵人。目前無論是經濟發達的歐美洲還是亞洲，肺癌均是致人死亡數最多的癌癥。肺癌包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中以非小細胞肺癌為常見。針對非小細胞肺癌的常規治療手段較為單一，治療效果不盡理想。隨著科學技術知識的更迭，精準靶點藥物為放化療治療提供了巨大的發展前景，盡管臨床療效不錯，但綜合多因素考慮，仍存在不足。傳統醫學治療肺癌有著良好的效果，尤其近年在改善患者生活質量、緩解癥狀方面取得令人歡欣的成績。

1 非小細胞肺癌西醫概述

非小細胞肺癌是最致命惡性腫瘤，按照病理類型劃分為鱗狀細胞癌、腺癌以及大細胞癌，臨床癥狀與小細胞肺癌相似，均以咳嗽、咯血、氣短為主要表現，但其細胞分裂速度緩慢、分化程度較低，理論上相對而言預期治療效果更為理想。

1.1 特點

世界衛生組織國際癌癥研究機構2018年報告顯示，全球新增1810萬患癌人數，死亡人數超過一半，其中因肺癌死亡病例估計180萬，遠高于后兩位癌癥死亡人數總和。報告還指出，肺癌可能是男性的首要殺手，從性別角度統計，男性肺癌患者約占所有病例的14.5%，而女性相對較少。2018年國家癌癥中心最新數據顯示，肺癌發病率、死亡率均高居惡性腫瘤榜首，各地區發病率約為20%。

1.2 病因

NSCLC的發病機制尚不明確，懷疑是多因素共同造成的結果。大批材料表明，吸煙與肺癌密切相關，煙草中尼古丁、亞硝胺能進行性損害呼吸道細胞，苯丙芘、砷、鎘等化學物質均被證實能夠致癌，臨床尤其以鱗狀上皮細胞癌為多見。一項來自美國癌癥統計局最新數據顯示，在推行煙草管控法律10年間，男性肺癌發病率由99/10萬降至82/10萬，而女性同樣有所下降[1]。而針對非吸煙女性人群，肺結核、肺部病變、遺傳因素可能是造成女性患肺癌的主要原因[2]。此外，環境污染、職業因素、遺傳病史等均與肺癌高風險息息相關。

1.3 西醫對NSCLC的診治

NSCLC最初治療手段僅能依靠微創手術，包括全肺切除術、肺葉切除術、肺段切除術等等，手術原則是清除肺門縱膈淋巴結以及切除病灶，術后聯合長期的放化療予以鞏固，以達到最大治療效果。2011年NSCC非小細胞肺癌診斷治療指南提出應重視臨床分期治療，對各期NSCLC治療方式制定嚴謹的方案，如ⅠA期首選肺葉切除術加肺門縱膈淋巴結清掃術，完全性切除者不推薦輔助放療或化療，不宜手術治療者推薦單獨放射治療。近年來隨著分子遺傳學知識的不斷學習，NSCLC逐漸被細分為多種亞型，由此誕生了多種靶向藥物。表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑是其代表之一，EGFR是一種上皮細胞，其胞內含酪氨酸激酶及多個自身磷酸化的羧基末端尾，參與細胞的有絲分裂過程，并能調控細胞的增生、遷移、分化、死亡等等活動。當酪氨酸蛋白激酶高度表達時，細胞處于完全失控的增生狀態，無法依照程序性死亡，最終發展成為惡性腫瘤。而EGFR酪氨酸激酶抑制劑能阻斷酪氨酸自身磷酸化，使酪氨酸激酶無法活化。無論是用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的吉非替尼，還是第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，均是基于上述機制而研發的藥物。除此之外，程序性死亡受體(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)免疫檢查點抑制劑是靶向藥物的另外一個重要部分，其來源于免疫逃逸機制學說。PD-1是一種免疫受體抑制分子，存在于T細胞、單核細胞等免疫細胞表面，參與胞內酪氨酸的磷酸化，指導細胞生物活動，而肺癌細胞表面被證實存在高表達的PD-L1配體，兩者相互作用以激活PD-1/PD-L1下游通路，起到抑制T細胞增殖、誘導T細胞凋亡以及促進CD4+淋巴細胞分化等負性調控作用，使癌細胞得以免受免疫應答的威脅[3][4]。因此，該藥物能特異性地阻斷PD-1/PD-L1介導的信號通路，以實現強化T淋巴細胞效應功能的目的，從而復原甚至提升機體的細胞免疫功能。

1.4 西醫治療的不足

盡管靶向藥物臨床治療NSCLC效果顯著，但也有不足。EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療EGFR突變NSCLC患者的臨床研究仍處于初步階段，并且EGFR突變耐藥機制較為復雜。而PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑仍缺乏特定標志物來預測藥物的療效。不僅如此，兩者均有消化系統反應、皮膚毒性等不良反應。除此之外，放化療患者需要承擔經濟與身體的雙重壓力，很難為部分患者所接受。

2 中醫學對肺癌的認識

2.1 病因病機

傳統中醫學常將“癌”與“巖”兩字通用，故肺癌可稱“肺巖”，以咳嗽、氣短、胸痛為主要臨床表現，歸屬于中醫學“肺積”范疇。肺癌發病源于正氣損耗，陰陽無法保持平衡。外感六淫邪氣與正氣虧損是發病的主要因素。依據《內經》“正氣存內，邪不可干”理論，人體正氣能抵御邪氣的侵犯，但隨著年齡的增大，正氣慢慢衰落至無法與邪氣相抗衡，此時外邪則趁虛而入，一方面使肺臟宣發和肅降功能失調，氣機運行不暢，另一方面，血液、津液由于無法依靠肺氣完成正常生理功能，加之邪氣滯留，易于肺部凝結成痰瘀。痰瘀互結，久之則積聚成塊。肺又為貯痰之器、水之上源，長期水液內停，痰濕不化，日久成毒。病位雖在肺，但與脾、肝、腎、心密切相關。

2.2 辨證分型

由于目前缺乏統一的認識，肺癌的分型標準臨床上處于眾說紛壇階段。鮑建敏[5]認為早期非小細胞肺癌中醫證型多以脾虛痰濕、氣滯血瘀為主；晚期非小細胞肺癌則以陰虛內熱、氣陰兩虛為主。馮丹丹等[6]通過收集20多年來關于肺癌中醫證型研究文獻，發現氣陰兩虛、脾虛痰濕、肺脾氣虛、陰虛內熱較為多見。辛曉麗等[7]對600例老年肺癌患者進行中醫辯證分析，主要分為肺脾氣虛型、氣陰兩虛型、陰虛內熱型和脾腎兩虛型，前兩位占所有證型比例為92%。

2.3 中醫證型分布特點

中西醫相關性研究一直是科研的熱門話題，關于肺癌證型與病理、免疫等方面的聯系也有諸多臨床研究相繼報道。徐曉翌等[8]對90例非小細胞肺癌患者與組織病理類型、EGFR基因表達相關性進行統計分析，顯示兩者間具有一定的相關性。馮楓等[9]初步探討腔鏡下組織類型表現與中醫證候的聯系，結果氣虛痰濕證、陰虛證分別以增生型、浸潤型改變為主。而胡小梅等[10]對89例肺癌患者進行研究發現，隨著各組證型的不斷加重，CD4+、CD4+/CD8+、IFN-γ依次減少，這提示晚期肺癌各證型免疫功能之間存在差異，證實了中醫證型與免疫有關。

2.4 中醫治療NSCLC

整體觀、辨證論治是中醫治病的核心指導思想。整體觀有三論，包括天人合一論、形神相應論及臟腑相關論。天人合一論強調大自然與人是同一個有機整體，《素問·寶命全形論》云：“夫人生于地，他每天都住在空中，天空和大地都在空中，他的生命中的人。人能應四時者，天地為之父母；知萬物者，謂之天子?！毙紊裣鄳撜J為形與神是密不可分的，即“形恃神以立，神須形以存”。臟腑相關論是基于整體觀上對人體的再認知，“金真言論”：“陰陽身體器官的話，誰是臟陰虛，陽虛器官。肝、心、脾、肺、腎、五臟皆陰，膽囊、胃、大腸、小腸、膀胱、三焦、六臟皆陽?！?《陰陽應象大論》：“天氣通于肺，地氣通于嗌，風氣通于肝，雷氣通于心，谷氣通于脾，雨氣通于腎。六為四川，胃為海，九竅為水之氣，向天下為陰陽，向天下為可汗，向天下為雨，向天下為氣，向天下為疾風?！惫湃擞眯蜗笏季S的方法，將五臟六腑分為陰陽，而五臟六腑又有木火土金水相生相克之理，保證了機體的內在平衡，故人能保持健康。

肺癌的發生基礎源于正氣的耗損，正所謂“正氣存內，邪不可干”，正氣與邪氣相抗衡是保證機體健康的先決條件，而中藥在正確地辨證論治下可以起到恢復正氣、驅邪外出的效果，即通過增強肺癌患者的免疫功能，及時緩解病痛，從而提高中位生存期以及改善生活質量。

隨著現代藥理學的迅速發展，單味中藥的有效化學成分不斷地被發現，并應用于大量基礎研究。白藜蘆醇是從中藥虎杖制取出來的一種天然物質。張云珍等[11]研究發現，在白藜蘆醇作用的NSCLC A459細胞(肺癌細胞)組，自噬相關蛋白Beclin1、LC3Ⅱ/Ⅰ、促凋亡蛋白Bax、活化caspase-3表達升高，同時顯微鏡下觀察到大量自噬體形成，表明白藜蘆醇能通過促進A459細胞過度自噬而引起凋亡。但是單味中藥治療NSCLC還處于細胞實驗階段，不能提供高質量的循證醫學證據。

中藥制劑用于非小細胞肺癌的治療以艾迪注射液為主，艾迪注射液是從黃芪、斑蝥等中草藥有效化學成分精煉提取的化合物。候金蘭等[12]應用艾迪注射液治療老年非小細胞肺癌108例，與單純放療的對照組比較，其他免疫治療方案相同的情況下，加用艾迪注射液的治療組的總有效率高于對照組。一項薈萃分析[13]指出，艾迪注射液治療不僅能提高治療效率與生活質量，同時能減輕放化療帶來的部分并發癥，如胃腸道反應、血紅蛋白下降。

中藥復方治療多以益氣活血、消瘀散結、益氣養陰為主，其中劉嘉湘教授經驗方金復康抗癌效果良好，其部分作用機制更是得到細胞實驗及網絡藥理學的證實。

3 結語

中醫認為非小細胞肺癌發生基礎源于正氣的虧損，治療多以益氣補肺為主，大量文獻報道中醫藥對非小細胞肺癌患者有著確切的療效，其作用機制可能是通過多靶點、多通路實現的。盡管中醫藥在提高機體免疫功能方面得到廣泛臨床研究的支持，同時也顯露諸多實際問題。其一，大部分臨床研究樣本量過少，隨機性有待商榷，指標多樣化，缺少大樣本、高標準高水平的臨床研究；其二，中藥復方成分復雜，多種化學物質相互作用，無法準確其主要的作用機制。為此，我們應該深入學習，探索利用現代醫學實現中醫藥研究標準化、精確化，讓更多的人認可中醫。