穿刺引起的循環功能障礙的發生機制與防治

余妍，趙永忠

(桂林醫學院附屬醫院，廣西 桂林 541000)

0 引言

世界衛生組織報告說，全球估計有2.4億人患有慢性乙型肝炎病毒感染，每年約有2%至4%的患者在沒有有效治療的情況下發展為代償性肝硬化，約有1.5%至4%的肝硬化患者會進一步發展為失代償性肝硬化，伴有腹水、肝性腦病和消化道出血等并發癥，導致反復住院，生活質量嚴重下降甚至死亡。腹水是肝硬化患者最常見的并發癥之一，腹水的形成往往提示預后不良，容易導致很多其他并發癥，比如自發性腹膜炎、低鈉血癥及肝腎綜合征等。目前腹水治療的手段尚不充分，其中一線治療措施主要包括病因治療、限制鈉鹽攝入、利尿劑治療。但是對于使用上述一線治療方案仍難以控制的腹水患者，大容量腹腔穿刺術(Large-volume paracentesis，LVP)可以快速有效地緩解癥狀。大量的臨床試驗已經證明了進行連續LVP的安全性，并且國內外的指南也建議連續LVP作為難治性腹水的治療選擇之一。LVP廣泛用于肝硬化腹水的治療中，它比利尿劑能更快地緩解癥狀并縮短住院時間[1,2]。但是，大量放腹水可能會導致循環功能受損，這被稱為穿刺引起的循環功能障礙(paracentesis-induced circulatory dysfunction，PICD)，這最早是由Gines等人提出[3]，他們觀察到大多數肝硬化腹水的患者接受了大容量腹腔穿刺術后，在沒有輸注血漿擴容劑的情況下，出現了以血管活性系統激活為特征的循環障礙，即血漿內腎素活性(plasma renin activity，PRA)和血漿醛固酮濃度的增高。80%的肝硬化腹水患者行LVP后，在沒有進行血漿擴容的情況下，均會發生PICD，可以通過PRA的變化來診斷出循環功能呈持續惡化狀態[4]。穿刺后2天PRA水平對PICD診斷的敏感性較低[5]。PICD最好通過穿刺后第五天至第六天PRA升高超過50%或＞4 ng / mL / h來定義。實際上，大多數PICD患者在短期內并不會有嚴重的臨床癥狀，但是其再次出現大量腹水、進一步發展為低鈉血癥和腎功能衰竭的風險均大大提高，這就導致患者生存率降低。并且，PICD是不能自發可逆的[5]。

1 早期血液動力學變化

在行腹腔穿刺術放腹水的過程中，放腹水量達到250mL時就會出現血流動力學改變，它包括右心房內壓力以及肺動脈壓的明顯下降，平均動脈壓也隨之降低，心輸出量增加，全身血管擴張。神經體液調節也會出現改變，會出現PRA和醛固酮水平的降低，心鈉素(atrial natriuretic peptide，ANP)的升高[4,6,7]。這些早期的變化大多數是對機體有利的，心輸出量的增加，全身血管舒張和腎素-血管緊張素-醛固酮系統的失活狀態均減輕了肝硬化患者的體液潴留，并改善了器官的血流灌注。但是，如果不通過擴張血漿容量的情況下進行了大容量腹腔穿刺術，這些變化不會無限期的持續，從穿刺后的3-24小時，逐漸出現與低血容量相一致的表現[7]，心臟指數、肺動脈壓力和ANP顯著降低，PRA和血漿醛固酮濃度也隨之顯著升高[4]。

2 PICD的發生機制

PICD的確切病理生理機制尚未完全了解。PICD是繼發于LVP所導致的循環血容量減少，有研究表明，小動脈血管擴張所致全身血管阻力 (systemic vascular resistance，SVR)的降低在PICD中也起著重要作用[8]。目前有三種學說解釋了關于大量放腹水為什么會引起小動脈血管擴張，SVR降低。Coll等人[9]的研究發現，LVP后心排出量增加引起的“剪切應力”，會導致一氧化氮的合成增加，一氧化氮的代謝產物與SVR之間的有著顯著相關性，與穿刺后小動脈血管擴張密切相關。也有人認為LVP后的SVR變化可以通過機械因素來解釋，Cabrera等人[10]設計了一種特殊的氣腹帶，可以保持恒定的腹腔內壓(intra-abdominal pressure，IAP)。當IAP維持在其原始水平時，未觀察到血流動力學變化，但氣腹帶放氣后立即出現SVR的顯著下降。第三種假設認為SVR的降低是對心臟容量受體刺激的反映，該 受體通過增加心臟容積來抑制交感神經興奮所導致的血管收縮和腎素的釋放[7]，心臟容積的增加也可直接導致穿刺后立即出現的ANP升高。

盡管需要進行更多的研究以探討PICD的機制，但可以按以下假設解釋PICD，穿刺后小動脈血管擴張，這種血管擴張的可能是多因素的，包括IAP的突然降低，通過心輸出量增加的反射機制，亦有可能和一氧化氮的釋放增加有關，血管擴張導致有效的低血容量，腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活和交感神經的興奮是為了維持循環穩態的代償機制。如果能在穿刺后的幾天時間里補充血漿容量，患者將不會出現PICD，PRA的水平將恢復到基線。反之，不能有效補充血容量的患者，會進一步發展成PICD。

3 PICD的預防治療

預防PICD最簡單的方法之一是將每次腹水排出量限制在5L/次以下。當放腹水的量＜5L時，腹腔穿刺術后的48小時內未見明顯的血流動力學和激素的變化[5]。雖然減少腹水的排出量是預防PICD的有效措施，但這會延長腹水量大的患者的住院時間。也有一些其他的措施被提出來，例如減少腹水的流速、在穿刺時放置氣腹帶等，但這些均需要更多的試驗研究加以評估。

目前已被證實有效的措施是使用血漿擴容劑，如上所述，在不采取其他干預措施的情況下行LVP后，PICD的發生率達到80%，但在使用了血漿擴容劑后，PICD的發生率可降至15-35%[4]。理論依據是血管擴容后可對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活和交感神經的興奮起到一定程度的抑制作用。且不同血漿擴容劑效果不同，這與其血漿半衰期有關，半衰期較長的血漿擴容劑效果更好。當穿刺后使用白蛋白作為血漿擴張劑時，PICD的發生率可降低至15%，這可能與其半衰期較長有關(白蛋白的半衰期為21天)。然而白蛋白作為生物制劑，具有潛在的使用風險，且存在價格高昂、產量受限等諸多問題，并且隨著腹腔放液量的增加，白蛋白的使用量也需隨之增加，這又進一步加重了患者的經濟負擔。因此，有必要尋找有相似療效且能彌補上述不足的藥物。右旋糖酐70是一種多糖，血漿半衰期為24-48小時。聚明膠肽是一種合成的聚合明膠，半衰期為4小時。這兩種血漿擴容劑均可有效預防PICD。試驗結果表明，當腹腔穿刺放液少于5 L時，右旋糖酐70(按每升腹水補充8 g)或聚明膠肽(按每升腹水補充150 mL)的療效與白蛋白相似；當腹腔穿刺放液超過5 L時，白蛋白因其在血管內較其他人工膠體類血漿擴容劑(右旋糖酐70，聚明膠肽等)具有更長的半衰期，故能有效預防PPCD的發生[5]。

PICD與腎素血管緊張素醛固酮系統的顯著活化有關，并與腎功能損害，腹水重新積聚和生存期縮短有關。使用血管收縮劑是預防PICD的另一種方法，特利加壓素是一種血管加壓素類似物，主要與血管平滑肌V1受體結合，引起全身血管的收縮和血液的重新分配，降低門靜脈壓力、增加有效循環血量，改善腎灌注及腎小球濾過率，抑制RAAS系統活性。在之前的兩項研究[11,12]中證明了特利加壓素與白蛋白在減少PICD的發生方面一樣有效，并且已顯示出與白蛋白在控制腹水方面具有協同作用。有Meta分析[13]探討特利加壓素在有腹水但無肝腎綜合征的肝硬化患者中的作用，該系統評價包括12篇關于特利加壓素在肝硬化腹水中的作用的研究。肝硬化腹水的患者，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)會明顯活化，導致水鈉潴留，這對于補充血管內體積以維持血液動力學穩定性是必要的。在頑固性腹水，水鈉潴留變得更加嚴重和腎灌注和腎小球濾過率進一步降低，全身循環系統和門靜脈系統血流動力學異常，從而導致腎功能損傷。該系統評價表明，除血液動力學外，特利加壓素可顯著改善腎小球濾過率、血肌酐、腎血流量、尿鈉和尿量。所以得出結論，特利加壓素可能在有腹水而無肝腎綜合征的肝硬化中有益。但是，特利加壓素預防肝硬化腹水患者急性腎損傷的功效應通過大規模觀察研究或隨機對照試驗進一步探索。但對于其他的血管收縮劑，尚缺乏有效的試驗數據證明其在預防PICD上同樣有效。

4 總結

PICD是LVP的臨床并發癥，盡管初步研究表明PICD與總循環血容量的減少有關，但現在有證據表明，小動脈血管擴張是其根本原因，PICD主要是由于小動脈血管擴張加重和全身血容量減少，導致交感神經系統、RAAS系統活性和腎素釋放的代償性增加。PICD是一種臨床表現上無特殊性的綜合癥，但其與腹水重新迅速地蓄積、低鈉血癥、腎功能不全和生存期縮短均有關。及時的血漿擴容是預防該病的最有效方法，對于進行大容量腹腔穿刺術的肝硬化患者，腹腔穿刺放液量超過5 L時使用白蛋白可顯著降低PICD的發生率。關于血管收縮藥預防PICD的一些最新研究數據表明，特利加壓素是有一定益處的，但其他的血管收縮劑的有效性尚無定論。綜上，我們仍需要進行更多的研究來闡明PICD的發生機制與治療方法。