甘露聚糖肽導致不良反應2例及原因分析

李藻穎，張德來，張宏才，趙玨，聶謙，謝文

(成都中醫藥大學附屬醫院心血管科，四川 成都 610000)

1 病例1

患者，女，61歲，于2019年05月15日因“反復胸痛1+月，復發加重3天”入院，既往有“高血壓病史1+年”，院外堅持服用“拜新同30mgpoqd”，平時檢測血壓控制尚可；否認“糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺功能亢進、支氣管哮喘”等病史，自訴對“青霉素”過敏，平素易“感冒、咳嗽”。入院查體：體溫(T)36.7℃，呼吸(R)20次/min，血壓(BP)146/86mmHg，脈搏(P)76次 /min。神清，回答切題，胸部輪廓正常，未觸及觸覺語顫，雙肺叩診成清音，雙肺未聞及明顯干濕啰音，叩診心臟未見明顯擴大，心律齊，各瓣膜區未聞及明顯雜音，腹部膨隆，腹軟，未及明顯壓痛及反跳痛，移動性濁音陰性，雙下肢未見明顯水腫，余查體未見明顯異常。相關檢查示：血常規、肝腎功、電解質、DIC、甲狀腺功能、心肌酶譜等檢查均未見明顯異常。入院初步診斷：“1.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病初發型心絞痛？ 2.高血壓病3級很高危”。治療上繼續服用拜新同30mgpoqd，并加用0.9%NS 100mL+注射用甘露聚糖肽20mg(國藥一心制藥有限公司，批準文號H19990030，規格10mg/支)增強免疫力。甘露聚糖肽輸注后約10min，患者突然出現煩躁不安，呼吸困難，面部皮膚發紅，呼之能應，心電監護示：心率103次/分，血壓92/64mmHg，呼吸34次/分，血氧飽和度80%。立即停止甘露聚糖肽輸注，并靜推地塞米松5mg，靜滴氨茶堿0.25g，經治療后患者上述癥狀逐漸緩解，心電監測示：心率82次/分，血壓124/68mmHg，呼吸18次/分，血氧飽和度99%(鼻導管吸氧3L/min)，住院期間完善肺功能測定，提示支氣管舒張實驗(+)性。此后患者再未再應用甘露聚糖肽，未出現以上癥狀，出院后隨訪3月，患者亦未出現上訴情況。

2 病例2

患者，女，60歲。于2019年05月27日18：05因“活動后乏力、氣促5+年，復發辦氣緊加重3+天”收入我科。入院癥見：心累、氣緊，活動后加重，偶有胸悶，無咳嗽、咳痰、胸痛、惡心、嘔吐等不適。有“2型糖尿病脆性糖尿病”病史10余年，長期應用“甘精胰島素16uihqn，及口服二甲雙胍850mgpoqd”，血糖控制尚可；否認“高血壓、慢性阻塞性肺疾病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”病史，自訴對“阿莫西林”過敏。查體：體溫(T)36.7℃，呼吸(R)20次/min，血壓(BP)98/63mmHg，脈搏(P)94次 /min。神清，回答切題，胸部輪廓正常，未觸及觸覺語顫，雙肺叩診成清音，雙下肺可聞及少許濕啰音，未聞及干濕啰音，叩診心界向左下擴大，心律齊，各瓣膜區未聞及明顯雜音，腹部稍有膨隆，腹軟，未及明顯壓痛及反跳痛，移動性濁音陰性，雙下肢輕度水腫，余查體未見明顯異常。相關檢查示：肝腎功：肌酐186.6μmol/L，余無異常；心梗三聯：肌鈣蛋白0.05ng/mL，肌酸激酶同工酶1.86ng/mL， 肌紅蛋白42.91/mL；NT-proBNP 3426ng/mL。心電圖提示：竇性心律，完全性左束支傳導阻滯，心率94次/分。血常規、DIC電解質、甲狀腺功能等檢查均未見明顯異常。初步診斷：“(1)擴張型心肌病慢性心力衰竭(射血分數降低型EF34%)心功能III-IV級全心長大完全性左束支傳導阻滯；(2) 2型糖尿病”。入科當日2019年05月27日18：25加用呋塞米20mg靜推利尿，西地蘭0.2mg泵入強心控制心室率，0.9%NS 甘露聚糖肽(國藥一心制藥有限公司，批準文號H19990030，規格10mg/支)提高免疫。液體于2019年05月27日19：15輸注完畢，輸注前后患者均未出現不適，此后安靜休息。于2019年05月28日01：35，患者突然出現呼吸困難、意識模糊，護士及醫師立即至床旁查看病人，患者發生呼吸停止，呼之不應、查體心音可聞及，未聞及呼吸音，脈搏細數，心電監護示：心率、氧飽和度持續下降，血壓測不出，瞳孔散大固定直徑約5mm，雙側瞳孔對光反射消失。立即予以置口咽通氣管，吸痰，氣管插管、機械通氣，持續胸外按壓，心肺復蘇術，反復靜推腎上腺素升壓，尼可剎米興奮呼吸中樞，地塞米松磷酸鈉注射液抗休克，至2019-05-28 02：48，患者心跳停止，大動脈搏動消失，心電圖呈等電位線，患者死亡。

3 討論

在病例1中，患者因為長期體弱，易感冒、咳嗽，故在入院后予甘露聚糖肽提升免疫力，回顧既往病史，患者曾對“青霉素”過敏。甘露聚糖肽的主要成分是從健康人口腔咽喉部分離的α-血性鏈球菌H1S-33號菌代謝產物中提取的多糖蛋白，對人體是一種異體蛋白，故制劑中含有一定量青霉素的大分子肽類[1]，其本身具有抗原性，這是藥物方面的原因；此外，患者在病情穩定后進行了肺功能檢測，支氣管激發、舒張試驗結果為陽性，提示患者存在支氣管哮喘，結合“長期咳嗽”的病史，考慮患者“變異性哮喘”可能性大；最后，患者入院后未予其他口服、靜脈用藥，并在輸注甘露聚糖肽時出現過敏癥狀。綜合患者既往對“青霉素”過敏并存在“變異性哮喘”等因素，我們認為過敏反應由甘露聚糖肽導致，幸運的是，經及時處理后患者病情恢復穩定。

在病例2中，患者診斷明確“擴張型心肌病、心力衰竭和2型糖尿病”，既往有“阿莫西林”的過敏史。患者長期使用甘精胰島素皮下注射和二甲雙胍口服控制血糖，未發現不良反應，入院后完善相關檢查，加用呋塞米靜推利尿和西地蘭靜推強心對癥治療心力衰竭，為預防上呼吸道感染等誘發心衰，加用甘露聚糖肽提高免疫力。在2019年5月27日輸液當時及輸液后至5月28日發病之前的數小時內，患者無不良反應，亦未觀察到如氣緊、呼吸困難、憋悶等前驅癥狀；而在5月28日01：35患者突然發生了呼吸停止，最終因搶救無效死亡。在前文中提到，甘露聚糖肽是經青霉素處理的溶血性鏈球菌的凍干粉末[3]，因此具有抗原性；青霉素的降解產物青霉素烯酸，青霉素烯酸進入血液與血漿蛋白結合形成和抗原，刺激機體產生抗體IgE、IgG、IgM，誘發I型變態反應[3]；另一方面，加之甘露聚糖肽的主要成分是α-甘露聚糖肽，其為大分子肽，進入體內后血漿蛋白與藥物大分子結合，α-甘露聚糖肽作為半抗原刺激免疫系統，引發機體一行蛋白反應，誘發過敏反應[4]；上述的抗體和蛋白的蓄積到一定程度后可以導致表現為延遲發作的過敏反應，也就是本例患者所發生的遲發型過敏反應，最終導致過敏性休克以及呼吸抑制，造成了嚴重的臨床后果。值得注意的是，該藥在臨床中使用時多報道為速發型過敏反應，需做皮膚過敏試驗[1]，而本例遲發型過敏反應非常罕見，未見相關文獻報道。

這種遲發型過敏反應隱蔽性高，危險性大，應當引起臨床醫生的高度警惕。其發生與否與患者基礎疾病相關，在2010-2015年甘露聚糖肽注射液所致不良反應分析中，吳倪[5]等發現，甘露聚糖肽致ADR的發生但與年齡相關，常發生的年齡主要集中在40歲以上，可能原因是：(1)該年齡段人群腫瘤發病率提高，患者免疫力下降，應用甘露聚糖肽概率增加；(2)患者對藥物的代謝清除率降低，如腎臟疾病導致的內生肌酐清除率降低。

隨著社會老齡化程度的加重，甘露聚糖肽在臨床上的應用可能會隨之增加，因此我們認為，在甘露聚糖肽的臨床使用時，應注意：(1)對使用甘露聚糖肽的患者，應嚴格掌握該藥適應癥的用法和用量，避免無指征用藥，確保藥品合理使用[6]；(2)初次使用患者，用藥前詢問有無與青霉素相關的過敏史及有無慢性腎功能不全病史，尤其是潛在的可疑哮喘病史；(3)對上述存在潛在過敏風險的患者，在使用前有必要進行皮膚過敏試驗，并留夠充分的觀察時間；(4)使用甘露聚糖肽注射液后出現遲發型過敏性休克屬罕見，使用時嚴格檢測生命體征，一旦出現過敏反應，應立即停藥，并予對癥及搶救抗敏性休克。亦有報道稱鑒于甘露聚糖肽注射液的抗原性，對于有藥物過敏史和過敏體質的患者，不建議使用該藥物進行治療[7]。