肺癌后發生多發性骨髓瘤伴髓外胸骨浸潤1例并文獻復習

周博，賴麗，陳智慧，沈青，楊林，李高

(雅安市名山區人民醫院腫瘤科，四川 雅安 625100)

1 病例報告

患者男性，71 歲，主因“肺癌術后11年，發現胸部腫物1月”入院。既往有肺鱗癌病史，于2007年9月在我院全麻下行“左肺上葉切除術+系統淋巴結清掃術”，術中病理：左肺上葉切除標本；(1)肺癌，鱗癌II級，支氣管切端及胸膜未見癌組織累及；(2)另送“殘端”：未見癌組織累及；(3)另送“支氣管旁淋巴結”：淋巴結反應性增生2/2；4、另送“肺動脈旁淋巴結”：淋巴結反應性增生1/1。術后應用TP方案(紫杉醇240mg d1、卡鉑30mg d1)化療4周期，化療期間患者出現骨髓抑制，予以粒細胞集落刺激因子(G-CSF)升白細胞治療。此次入院前1月，在患者胸骨處發現一新發腫物，大小約為3cm×4cm，表面無滲液破潰等，無明顯觸痛，活動度差。入院查體：患者神志清楚，精神差，貧血貌，全身淺表淋巴結無腫大及壓痛，眼瞼浮腫，胸骨處可觸及一腫物，大小約為3*4*4cm，表面無滲液破潰等，無觸痛，活動度差。腹部膨隆，上腹部壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝區叩擊痛(-)，雙側腎區叩擊痛(-)。腸鳴音正常，雙下肢無水腫。血常規：白細胞2.7×109/L↓、中性粒細胞比率38.8%↓、淋巴細胞比率50.9%↑、紅細胞3.48×1012/L↓、血紅蛋白110.0g/L↓、血小板計數76×109/L↓；C反應蛋白(免疫比濁法)：13.40mg/L↑；尿素10.2mmol/L↑、尿酸610umol/L↑、肌酐74.7umol/L；鉀4.50mmol/L、鈉142.9mmol/L、氯109.8mmol/L、 鈣2.25mmol/L；肝功能：白蛋白27.4g/L↓、球蛋白55.0g/L↑；腫瘤全套(男)：未見明顯異常；胸部CT：(1)結合病史，左肺占位術后改變，左肺體積縮小；(2)胸骨柄占位性病變并骨質破壞，較前新發病灶；(3)雙肺肺氣腫，多發肺氣囊影，同前；(4)雙肺散在條索影、鈣化灶同前；(5)主動脈及左冠動脈管壁鈣化；(6)雙肺門及縱膈多發鈣化淋巴結。ECT：胸骨柄放射性異常濃聚及缺損，多考慮骨轉移瘤。免疫固定電泳：免疫球蛋白A(LgA)陽性、輕鏈K(kappa)陽性；IgA6.34g/L↑、輕鏈K(kappa)124.00mg/L↑。 凝血酶原時間16.5sec↑、活動度64%↓、活化部分凝血活酶46.8sec↑、纖維蛋白原1.90g/L↓、凝血酶時間19.1sec；尿本周氏蛋白定性陽性；尿常規：尿蛋白+-、隱血1+；紅細胞沉降率 112mm/h↑；染色體核型：46，XY，del(7)[12]；骨髓細胞形態學： (1)骨髓增生活躍，M：E=1.9：1；(2)漿細胞異常增生，占有核細胞的22.5%，其中原、幼漿細胞占6.0%，易見雙核多核漿細胞； (3)粒系增生，占有核細胞的47.5%，細胞形態大致正常；(4)紅系增生，占25.0%，成熟紅細胞部分呈緡錢狀排列；(5)淋巴、單核細胞形態如常；(6)巨核細胞易見，血小板散在可見；(7)未見寄生蟲；外周血象：成熟紅細胞部分呈緡錢狀排列，血小板散在可見。胸骨腫物活檢提示漿細胞瘤。鑒于上述檢查結果，患者明確診斷為1.多發性骨髓瘤伴髓外浸潤 2.肺惡性腫瘤個人史 3.肺癌術后。轉入上級醫院進一步治療。

2 討論

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞惡性克隆性增殖的血液腫瘤，約占血液科惡性腫瘤10%以上。骨髓中異常漿細胞惡性增殖，導致造血功能不全及溶骨性骨病，增殖的漿細胞過度分泌單克隆免疫球蛋白，引起相關腎臟、心臟等多系統損傷。由于多系統受累、診療手段有限，早其多發性骨髓瘤患者的預后較差。近年來，隨著新型治療藥物(如免疫調節劑及蛋白酶體抑制劑)的陸續問世及自體造血干細胞移植的開展，多發性骨髓瘤患者預后得到明顯改善，患者生存期明顯延長。但目前多發性骨髓瘤仍是一種不能治愈的疾病[1]。

近年來，惡性腫瘤發病率逐年上升，陳萬青等研究[2]表明截止2014年全國惡性腫瘤估計新發病例數380.4萬例(男性211.4萬例，女性 169.0萬例)，腫瘤發病率為278.07/10萬，其中肺癌位居全國惡性腫瘤發病首位，每年發病約78.1萬。隨著診療水平的不斷提高，肺癌患者的生存期大大延長，但是相應的其遠期的并發第二腫瘤也逐漸增多，同時也逐漸引起了醫務工作者的關注。一項來自的美國的研究[3]納入了12246名非小細胞肺癌患者，肺腺癌5280人，肺鱗癌6966人。在腺癌中出現第二種原發性惡性腫瘤的患者約占11.8%和鱗癌患者約占11.6%。其中肺腺癌患者中僅有52名患者發生了血液系統惡性腫瘤，約占約0.42%。首發腫瘤到第二腫瘤診斷的潛伏期約為34月。另外一項來自臺灣研究[4]納入了18372名肺癌患者，其中有590名(約3.2%)患者發生了第二腫瘤，其中第二腫瘤為血液腫瘤的患者僅為27名(約0.15%)。關于肺癌后發生第二惡性腫瘤以實體腫瘤多見，血液系統惡性腫瘤相對罕見，其中發生多發性骨髓瘤并伴髓外胸骨浸潤的病例罕見。

目前認為第二腫瘤中常發生于放、化療相關，尤以烷化劑為著?？ㄣK屬烷化劑，眾說周知烷化劑通過與DNA雙螺旋結合，導致染色體發生畸變，進而產生異常的克隆形成，細胞增殖失控和分化受阻，進而發生腫瘤。且致癌效應與劑量明顯相關[5]。有研究報道烷化劑引起的白血病多表現為5號和7號染色體部分或全部缺失[6]。同樣有研究認為紫杉醇同樣具有潛在致癌性，尤其是誘發白血病，潛伏期長，侵襲性強，目前尚未得到公認[5]。目前尚無對大數據去證實化療是否會有引起多發性骨髓瘤，仍需進一步研究。對于本例患者在肺癌術后，予以四周期的TP方案化療，10年后發生了多發性骨髓瘤，且出現7號染色體缺失，基于卡鉑和紫杉醇的化療可能是發病重要誘因。

研究[7,8]顯示，我國晚期肺癌患者約有30%～40%發生骨轉移，國外研究報道已接近50%。多發性骨髓瘤超過80%的患者存在骨質破壞[9]。因此在肺癌骨轉移和多發性骨髓瘤均易發生骨質破壞，容易導致臨床醫生誤診，需要認真鑒別。多發骨髓瘤主要表現為惡性漿細胞在骨髓內增殖，并且增加破骨細胞功能并抑制成骨細胞功能，導致骨質破壞及骨質疏松。在CT上多表現為邊界清晰的蟲噬樣、穿鑿樣或膨脹性骨質破壞，病灶一般局限在骨輪廓內呈膨脹性擴張，在骨皮質較薄部位也可突破皮質致局部出現缺損，但界限尚清晰，少數骨破壞伴病理性骨折的病灶周圍可伴有軟組織腫物形成。由于腫瘤的彌漫性分布，有時候多個病灶聚集在一起形成蜂窩樣改變。由于骨髓瘤周邊成骨活動受抑制，破骨細胞活動增強，骨病灶多呈溶骨性病變，單純的成骨性病灶罕見，但部分溶骨性病灶的周圍亦可見反應性成骨[10]。骨轉移瘤為惡性腫瘤細胞經血流到達骨髓內浸潤性生長，可突破骨皮質，侵及周圍組織。腫瘤細胞代謝產物可直接或間接引起骨質溶解破壞，而骨質破壞后的溶解產物進而反饋刺激骨母細胞增殖。局部骨組織明顯破壞，同時有鄰近骨質反應性增生。故其骨皮質膨脹較輕，軟組織腫物浸潤周圍結構，其內有致密骨。侵犯胸部骨骼時，多發性骨髓瘤浸潤鎖骨、肩胛骨、胸骨和肱骨上端受侵發生率明顯高于骨轉移瘤[11]。骨轉移瘤其影像大多表現為不規則骨質破壞，部分骨質破壞病灶周圍可伴有軟組織腫物形成，溶骨性、成骨及混合性骨質破壞均可見[10]。本例患者胸骨占位表現為軟組織腫物伴膨脹性溶骨性骨質破壞，尚規則，且軟組織腫物內未見致密骨。似乎支持多發性骨髓瘤骨質破壞影像表現。但患者CT及ECT檢查除胸骨外其他骨骼無病變，不符合多發性骨髓瘤特點。故仍需考慮骨轉移瘤可能。另一方面侵犯胸部骨骼轉移瘤多來自肺癌[10]，當時考慮到患者有肺癌病史，亦不能排除肺癌復發骨轉移或同時合并兩者可能。因此予以胸骨腫物予以活檢，病理檢查提示漿細胞瘤。隨后完善了血清免疫固定電泳、骨髓穿刺等檢查，最終明確診斷多發性骨髓瘤伴髓外胸骨浸潤。

對于肺癌治療后發生的多發性骨髓瘤病例，由于較罕見，尚無發病率的研究，同時也無治療指南。有學者[12]人收集了國內外的23例惡性腫瘤治療后發生的多發性骨髓瘤患者資料，并報道了一例膀胱癌化療后發生多發性骨髓瘤的病例。這些病例報道中，患者預后都較差，中位生存期均低于新生的多發性骨髓瘤患者。但是該例膀胱癌患者在使用硼替佐米治療后，膀胱癌和多發性骨髓瘤都達到了良好的效果，但是20個月后停用硼替佐米后，膀胱癌和多發性骨髓瘤都復發了。因此該學者認為硼替佐米可能會成為將來實體瘤治療后發生多發性骨髓瘤患者的基礎治療方案。硼替佐米是首個被FDA批準用于臨床的蛋白酶體抑制劑，其通過特異性地抑制細胞上26S上糜蛋白酶活性，干擾細胞信號通路轉導，最終誘導多發性腫瘤細胞凋亡。近年來硼替佐米為主的化療方案因其良好的療效現被作為多發性骨髓瘤的一線治療方案。本例患者經過1周期的PD方案化療，胸骨腫物較前縮小，骨髓細胞形態學已到達緩解，病情穩定，目前尚在治療中。

目前對于肺癌的患者，目前化療等仍是重要治療手段，雖然其有增加第二腫瘤的風險性，但不可否認這些治療手段增加了患者的生存率，因此對于臨床醫生，則需要從中權衡利弊，在充分考慮第二腫瘤的風險時，爭取用最少的劑量為患者換來最長的生存期，真做到精準治療，個體化治療。而在治療后，需警惕第二腫瘤的發生，尤其是發病年輕的患者。定期隨訪是必不可少的，對于惡性腫瘤治療后隨訪中出現骨痛、出血、乏力、血細胞減少、蛋白尿、腎功能異常警惕腫瘤復查同時也要警惕有無繼發多發性骨髓瘤的可能。爭取早發現、早診斷、早治療。本例患者入院時血常規提示血細胞不同程度減少，球蛋白也增高，就因該考慮到此病，但當時未引起重視，未及時行骨髓相關檢查及免疫固定電泳等檢查明確診斷。因此作為臨床醫生要有整體意識，不要只專注于?？葡嚓P癥狀和體征，忽視病人其他癥狀、體征。每一項檢查都要重視，尤其是血常規，分析其異常原因，避免誤診、漏診。