急性疾病與肌少癥的相關性研究及未來展望

李曉磊，任天順通信作者，夏斌

(西安醫學院第一附屬醫院，陜西 西安 710000)

0 引言

肌肉減少癥日益被認為是一個重大問題，尤其是在人口老齡化的發達國家。2018 年初，歐洲老年人肌少癥工作組總結了近10 年肌少癥基礎和臨床研究的最新成果，將肌少癥重新定義為：一種進行性、廣泛性的，與跌倒、骨折、身體殘疾和死亡不良后果發生的可能性增加有關的骨骼肌疾病。肌少癥現在已正式被確認為是一種肌肉疾病，其診斷代碼是ICD10-MC[1]。在EWGSOP2 的定義中，已經建立了新的診斷標準：肌少癥的特征是握力低（女性<16kg，男性<26kg），肌肉質量低（女性<6.0kg/m2，男性<7.0kg/m2）[2]。

與急性疾病相關的肌少癥，我們又可稱之為“急性肌少癥”，是近期被提出的一個新的概念，旨在研究住院患者，尤其是因為各種急性疾病而入住ICU 病房的危重癥患者肌肉狀態和肌肉功能的顯著變化[3]。我們將急性肌少癥定義為在重大生理應激事件(如急性疾病、手術、創傷或燒傷)發生后28 天內肌肉質量和肌肉功能的變化。急性肌少癥的發生率目前還不清楚，但可以確定的是，與社區相比，在任何時候住院的患者中符合急性肌少癥標準的比例都更高。

這可能與住院時間延長、康復需要和社會護理需要增加有關[4,5]。危重病患者會出現嚴重的骨骼肌無力和身體殘疾，這種情況至少會持續5 年。但其入住重癥監護室（ICU）之后的肌肉消耗時間進程和潛在的病理生理機制仍缺乏確切的了解[6]。在嚴重疾病等應激狀態下，需要加速合成肝臟中的急性期蛋白和參與免疫功能和傷口愈合的蛋白，這是從疾病中恢復所必需的。合成這些蛋白所需的前體氨基酸會導致肌肉蛋白分解，并且報告證實，在疾病的急性期，骨骼肌和全身蛋白質的迅速和顯著流失每天高達3%[7,8]。這些研究強調了保存肌肉質量的重要性，特別是在急性疾病中。急性肌少癥是一個重要的問題，也是未來研究的重要領域。

1 急性疾病相關性肌少癥

因急性疾病住院治療或外科手術增加了炎性負擔和肌肉廢止的風險，所以可能會加速肌少癥的急性發展。現對幾種不同的急性疾病與肌少癥的相互聯系加以說明。

1.1 中風

由于腦損傷和肌肉退化，中風后幸存的患者中幾乎有三分之一變得身體依賴。除體重減輕外，Springer 等人[9]在動物實驗數據中還發現中風后感染通常伴隨著中風特異性肌癥，這是由分解代謝增加所確定的。因此，解決肌肉減少癥是中風后康復的另一項重要任務。

1.2 敗血癥及膿毒癥

敗血癥是一種威脅生命的疾病，其特征是存在與器官功能障礙相關的感染。嚴重敗血癥的幸存者長期罹患新的認知障礙或功能障礙的風險增加。膿毒癥炎癥標志物的急劇增加和肌肉功能的急劇下降有關。這可能會影響個人的長期性[10]。

1.3 急性疾病相關的手術

越來越多的老年患者因某些急性疾病需要擇期或急診手術，并且存在許多術前風險評估工具以降低術后死亡率和發病率。Revenig 等人[11]研究結果顯示，霍普金斯脆弱指數作為術前評估工具，可用于預測術后并發癥發生率。由于霍普金斯衰弱評分使用了歐洲共識中關于少肌癥定義的兩項內容，因此它突出了評估和治療手術患者的肌少癥的重要性。

此外，譫妄、睡眠障礙、慢性認知障礙、急性和慢性心理壓力以及營養不良（蛋白質攝入減少）都是急性肌少癥潛在的危險因素[12]。

2 與急性肌少癥發病機制相關的因素

目前尚不清楚急性肌肉減少癥的生物學機制。我們推測，因急性疾病住院治療引起的急性肌少癥與肌肉質量和肌肉功能的急性快速下降有關。為了明確造成這種結果的原因，對其整個過程涉及的病理生理機制的了解顯得很有必要。

2.1 炎癥損傷

氧化應激和炎癥損傷可能是急性肌少癥發生的主要相關因素，并且呈正相關。炎癥的系統標志物隨著急性疾病和應激事件的發生而急劇升高，并可能通過這一機制增強肌肉質量和功能的急性喪失。這可能是通過影響Atrogene 通路,或通過誘導11βHSD1 來實現的[13]。另外，Atrogene 通路中的MaFbx 和MuRF1 上調與肌肉萎縮有關，經證實，盲腸結扎和穿刺致膿毒癥的嚙齒動物模型可導致MaFbx 和MuRF1 mRNA 水平升高。Atrogene 通路是涉及到泛素蛋白酶體系統(UPS)的泛素連接酶;且多種炎癥狀態已被證明與MAFbx和MuRF1 水平的增加以及UPS 的組成部分有關[14]。

2.2 蛋白質穩態的細胞內調節因子

肌肉蛋白合成是由聚集在蛋白激酶B 上的途徑介導的。胰島素樣生長因子-1 和蛋白激酶B 途徑的磷酸化（或去磷酸化）控制著肌肉蛋白的合成和肌肉蛋白的分解，也可以通過其他調節因子（例如核因子κB）進行調節[15]。

2.3 能量傳遞

Lambell 等人[16]對處于危重病的急性期的老年人骨骼肌質量進行了評估，發現急性危重病的能量傳遞和骨骼肌質量變化之間可能存在某種關聯，高于或低于個人需要的能量傳遞可能對肌肉質量有害。具體來說，限制熱量的攝入會導致蛋白質能量營養不良和肌肉消耗，而過量攝入能量會減少毛細血管血流量和氨基酸通過血管周圍脂肪向肌肉組織的轉移，最終導致患有急性危重病的老年人骨骼肌質量的減少[17,18]。

2.4 激素

在急性疾病相關的肌少癥患者中，高皮質激素血癥已被證明會加劇與臥床休息有關的肌肉質量和肌肉力量的喪失。在一項對照研究中，健康年輕男性在28 天的臥床休息期間服用氫化可的松，與單純臥床休息的男性相比，瘦腿質量損失更大。皮質醇是蛋白質分解代謝的中介物質，隨著急性疾病和應激事件的發生，血清水平顯著升高[19]。此外，隨著年齡的增長，血清中雄激素前體脫氫腎上腺皮質酮(DHEAS)水平下降，產生增加的皮質醇:DHEAS 比率和相對皮質醇過剩的狀態。急性疾病或壓力，如髖部骨折，將增加這種不平衡，進一步危及肌肉合成代謝。對老年髖部骨折患者的研究表明，皮質醇:DHEAS 比值升高，這與受傷后6 個月身體衰弱程度增加有關。這表明與住院治療相關的肌肉質量和肌肉功能的變化不僅與臥床休息有關，而且與急性疾病的影響有關;皮質醇:脫氫腎上腺皮質酮（DHEAS）可能是導致這一結果的一種介質[20]。

此外，急性肌少癥還與急性肺損傷（PaO2/FIO2 比值）有直接關系[6]。

3 急性肌少癥診斷與篩查手段的最新進展

自從1989 年首先提出的一種新的老年綜合征--肌少癥之后，關于肌少癥的診斷篩查工具已經先后被很多學者和各國肌少癥工作組提出，以往的診斷與篩查手段，例如雙能X 線骨密度儀（DXA）、生物電阻抗法(BIA)、 磁共振成像 (MRI)、計算機斷層掃描（CT）、SARC-F 評分 、SARC-CalF 評分 、Ish Ⅱ評分 、迷你肌少癥風險評估問卷等，再如使用握力評估上肢肌力，椅子站立測試評估下肢肌力等[21]。急性疾病患者病情一般較危急，行動不方便，所以上述很多手段并不能很好的應用于這一類患者中。隨著世界各國學者對急性肌少癥的研究不斷深入，一些適合急性肌少癥的診斷與篩查手段被逐漸提出。

3.1 骨骼肌超聲成像（USI）

骨骼肌超聲成像（USI）是一種無痛、無創、無輻射的技術，在ICU 中價格低廉，容易獲得。它提供了有關肌肉大小和質量（回聲性）的客觀信息，是有效和可靠的評估骨骼肌縱向變化的理想技術[22,23]。EWGSOP 傳統上建議使用計算機斷層掃描（CT），磁共振成像或雙能X 線吸收儀來測量肌肉量。然而，這些儀器不能在床旁使用，并且在移動使用時有局限性。超聲測量雙側前大腿厚度（BATT）具有極好的評估者間和評估者內變異性。EWGSOP2 支持使用超聲波進行肌肉減少癥的臨床評估，并已提出共識協議[24]。急性危重病早期的肌力測試是有限的，因為它要求患者保持清醒、警覺和認知完好無損[25]。因此，骨骼肌超聲成像（USI）的應用可以為這些危重患者制定有針對性的干預措施提供信息。

由于缺乏特定的超聲診斷標準，因此需要進一步努力以達成評估肌肉減少癥標準化方案的共識，肌肉超聲才能被更廣泛地接受。

3.2 腰大肌橫截面積

腰大肌總面積（TPMA）是指位于L4椎體下段的單個橫斷CT 片上的左右腰大肌周長內的面積。PMI 作為高度標準化指數（例如，PMI=PMA/height2）進行計算，以便進一步分析[31]。最近，腰大肌的橫截面積在心血管疾病、胸部疾病、胃腸疾病[27]、結直腸疾病[28]和移植手術[29]中顯示出負預后價值。還有研究指出，股直肌橫截面積的減少與器官衰竭負擔有關[30]。在急性疾病或緊急情況下，使用DXA 或BIA 是不太實際的。CT 成像似乎是一種很好的替代方法，可以快速地提供可重復、高精度的人體成分測量。以前，由于昂貴的軟件和基于肌肉群的復雜計算，使用橫截面積來測量肌肉減少癥是有限的。最近，Waduud 等人[31]證實，腰3～腰5 肌總面積的單層測量值代表腰3 肌總體積（R2=0.388，L4為0.579，L5為0.602，P值均<0.001）。CT 成像已廣泛應用于外科和急診患者的評估，這種快速、簡便的方法可以在不增加費用的情況下方便地計算腰大肌的橫截面積。值得注意的是，我們發現ELPMI（極低的腰大肌指數）是ICU 服務水平增加的一個強有力的預測因子，同時也是顯示住院死亡率和總服務水平增加的趨勢。ELPMI 患者在創傷事件中的住院時間和ICU 住院時間明顯延長。ELPMI 的這些臨界值可能也適用于其他急性疾病的篩查與診斷，而這是標準的肌肉減少癥測量無法獲得的[26]。

定量測定蛋白質與DNA 的比值、使用ICU 流動性量表（IMS）對最高水平的流動性進行評分[32]等也可做為急性肌少癥較為合適的診斷與篩查工具。

4 干預

4.1 運動

老年人的身體功能可以通過測量步態、平衡、力量、日常生活活動和耐力的性能測試來評估，一種在臨床應用的方法是通過測量步態速度和握力強度，并評估日常生活活動的獨立性。應根據上述方面制定運動計劃，包括運動的頻率、強度和持續時間。在結直腸手術患者中進行的一項隨機對照試驗顯示，兩組患者的并發癥發生率相似，但在第8 周隨訪時，發現在入院前增加運動的結直腸手術患者的6 分鐘步行測試結果有顯著改善[32]。因此，對于患有急性疾病或慢性病加重的老年患者，運動干預應成為復雜治療計劃的必不可少的部分。

4.2 營養調控

通常，骨骼肌功能通過肌肉蛋白質合成（MPS）和肌肉蛋白質分解（MPB）之間的平衡來維持，營養攝入（主要是膳食中的必需氨基酸（EAA）成分）增強MPS[33]，同時通過胰島素的介導作用抑制MPB[34]。蛋白質在健康人和疾病狀態下對肌肉的維持是至關重要的，而適當的能量和蛋白質的補充對于減少急性危重疾病中的肌肉消耗很可能是重要的。最近的一項臨床研究旨在研究額外補充蛋白質以達到1.5g/kg 的高蛋白腸內飼料與目標為1g/(kg·d)的對照組的效果。然而，對照組僅達到0.75g/(kg·d)，而高蛋白組達到1.2g/(kg·d)，這再一次表明了補充蛋白質可以減少肌肉質量損失[35]。Pourhassan等人[3]做了一項臨床試驗發現，營養不良組的所有患者在過去6 個月內都不能活動，并且比非營養不良組有更多的非故意體重減輕。營養不良的患者比營養不良的患者表現出更多的衰弱現象，總MNA-SF（微型營養評估簡表）評分、Barthel指數和活動度較低。

除蛋白質外，其他已被證明有益于肌肉質量和數量增加的營養干預措施，如支鏈氨基酸（BCAA）、β-羥甲基丁酸、維生素和N-3 脂肪酸（FAs）也有一定的研究[36]。N-3 脂肪酸，特別是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸，由于其額外的抗炎作用，作為一種危重病的營養療法已引起人們的興趣。

4.3 藥物治療

藥物也是治療急性疾病相關性肌少癥的一個有力工具，生長激素已被證實明會導致肌肉質量的增加，但是沒有明顯的改善肌肉功能，所以其價值產生了一定的疑問[37]。補充睪酮已被證明可以增加男性的肌肉質量和力量，但其可能會對心血管系統有一定的影響[38]。

5 小結

急性疾病或手術會導致嚴重的炎性負擔，加之體育活動減少，會導致肌肉質量和功能下降。該病的自然病史需要進一步評估，包括影響。未來的研究應建立在急性疾病或手術與肌肉減少癥之間聯系的基礎上，進一步評估影響該病發展速度、程度、長期結果的因素，以及早期干預措施的效果，包括物理療法，營養補充或使用新的治療靶點。

在急性疾病期間，低肌肉質量和功能的存在與醫療經濟成本的增加有關，包括住院時間的延長，康復成本以及出院時對護理機構或社會護理的需求增加。預防急性肌肉減少癥將為患者帶來更廣泛的經濟利益和個人利益。