青少年鼻咽癌的特點及治療現狀

黎確，何世宇，鐘雙宇，黃嘉良

（桂林醫學院臨床醫學院，廣西 桂林 541000）

關鍵字：鼻咽癌；青少年；放射治療；靶向治療

0 引言

鼻咽癌在青少年群體中的發病率極低，是青少年當中一種罕見的惡性腫瘤。由于其局部晚期疾病的發病率高，其未分化的組織學及其與EB 病毒的密切聯系使其不同于成人形式的疾病。NPC 青少年的治療策略遵循為成人制定的指南[1]。作為主要治療手段的放射療法已被證明對青少年鼻咽癌有效，尤其是在早期階段。隨著放射生物學和靶區描繪的進步，放射治療技術已經從二維放射技術發展到三維放射技術，然后發展到調強放射技術(IMRT)，這增加了腫瘤照射覆蓋率，更好地保留了正常組織結構。目前臨床上采用聯合化療和放療(RT)的綜合治療辦法，大多數兒科研究報告的總生存率超過75%[2,3]。但是，由于年齡的特殊性，在臨床研究中年齡小于18 周歲的鼻咽癌患者往往未被納入臨床研究之中[4]。因此，目前對于這一特殊群體的最佳治療方案仍不清楚，需要更多的臨床依據來指導治療策略的制定。青少年鼻咽癌患者作為一個特殊群體，具有自身的臨床特征，如發病率低、并發疾病少、預后較好等。目前報道中提出在青少年鼻咽癌治療中使用IMRT 的經驗顯示了非常高的局部控制率和較少的毒性反應[5]。本文現就青少年鼻咽癌的臨床特征和治療進展做一綜述，以期為青少年NPC 患者治療策略的選擇提供一些參考依據。

1 青少年鼻咽癌患者的特點

鼻咽癌是少數兒童和青少年人的一種惡性腫瘤，發病率較低，在中國的發病率約為0.1% 至2.3%[6-7]。文獻報道顯示[8]，在20 歲以上的人群中，發病率與年齡遞增呈正相關性，45～60 歲左右達到峰值，主要癥狀包括鼻咽腫塊(32.3%)、頭痛(21.5%)和鼻塞(15.2%)。除此之外，頸部淋巴結腫大也是常見癥狀，大多數青少年病例確診時已經是晚期。

病理類型方面，大多數兒童鼻咽癌被歸類為世界衛生組織(WHO)第三類未分化癌，并經常與EB 病毒感染有關[9]。張繼軍等人[10]對中國南方地區196 例兒童和青少年患者進行回顧性分析發現，與NPC 成人相比，NPC 兒童的組織學類型更為均勻，幾乎都是自然殺傷細胞癌。免疫組化顯示CK(AE1/AE3)、P63、CK5/6 和P40 的表達分別為100% (88/88)、93.2% (68/73)、84.1% (58/69) 和63.2% (12/19)。與成人 患者相比，所有病例顯示相似的免疫表型，所有評估病例均顯示CK (AE1/AE3)+/EBER+。這表明，青少年鼻咽癌參考成人鼻咽癌的治療方案一定程度上具有相似的效果。

治療效果方面，與成人相比青少年放化療的耐受性更好，長期生存預后結局更佳。在N. LANCE DOWNING 等人的研究中[11]，青少年鼻咽癌的5 年總生存率（OS）為71%，成人鼻咽癌為58%(P=0.03)，差異有統計學意義，青少年鼻咽癌也顯示出比成年鼻咽癌更高的無復發生存率趨勢，青少年鼻咽癌5 年無復發生存率：69%，對比成人鼻咽癌：49%（P=0.056)。另有文獻表明，青少年的總體預后比成年人好[12-13]。青少年鼻咽癌雖然確診病例以晚期為多數，但具有較好的預后，個體化制定治療策略對提高治愈率和長期療效具有重要意義。有相關的文獻發現，青少年鼻咽癌患者中長期治療可能出現一系列不良反應和相關并發癥，如口腔干燥、牙齒問題、耳毒性等表現較為明顯[14]。因此，需要更多回顧性研究總結治療經驗和前瞻性青少年鼻咽癌治療研究，為臨床一線醫生個體化治療提供更有力的依據。

2 青少年鼻咽癌的治療

2.1 放射治療（RT）

由于鼻咽癌的放射敏感性和其深層位置，放射治療是初始治療的標準方案。根據相關文獻報道顯示，早期鼻咽癌單純放療的5 年總生存率高達95%[15]。從早期的二維放射治療（2D-CRT）過渡到三維放射治療(3D-CRT)，特別是調強放射治療(IMRT)，代表了在NPC 治療上的取得了突破性進展[16]。2D-CRT 、3D-CRT 利用兩個對穿的側野加或不加鼻前野，輻射整個鼻咽和頸部，直到達到最大耐受性；然后縮小或修改該區域以輸送剩余劑量。這種技術的一個主要缺點是腮腺受到損害，但有利于試圖提高腫瘤劑量。但2D-CRT、3D-CRT 的腫瘤控制率不高，遠期毒副反應更明顯，如口腔干燥[17]、吞咽困難、聽力損傷、顳葉壞死及放射性皮炎等，目前該放療方法在臨床上已較少使用。IMRT 通過提高了腫瘤照射范圍的覆蓋率，可大幅度降低對靶區周圍敏感組織的照射劑量[8,11]，進一步使患者獲得更高的生存率，提高腫瘤的局部控制率，減輕放療后出現相關的遠期并發癥。劉新偉等人的研究發現[18]，與使用2D-CRT 治療的患者相比，青少年鼻咽癌患者經IMRT 治療后，牙關緊閉癥(27.3% vs. 3.6%，P=0.03)和口干燥癥(37.9% vs. 10.3%，P=0.02)顯著減少。考慮到放射治療的高敏感性，以及IMRT 在NPC 患者中顯示出較好的臨床療效，IMRT 廣泛地取代了常規的二維和三維放射治療技術[19]。雖然放射治療技術的進步使得患者有更好的治療方案，但青少年接受的放射治療劑量與成人相當，考慮到改善依從性、良好的預后結局和晚期嚴重并發癥的高風險，是否應該在保證有效治療效果的同時，減少青少年治療方案中的放療劑量，以減少長期放療毒性副作用，是未來值得腫瘤醫生進一步探討的方面。

2.2 化療

化療是鼻咽癌綜合治療中的重要組成部分，通過化療增強了腫瘤細胞對放射治療的敏感性，及細胞毒性藥物的全身效應以清除局部病灶及潛在轉移灶。根據美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南，進行放療加或不加輔助化療長期以來一直是局部晚期鼻咽癌的標準治療選擇。相關的一系列臨床試驗證明，化療可以進一步降低局部復發以及遠處轉移的概率，進而延長無病生存期（DFS）及總生存期（OS）[9,17]。因此，為了減少放射治療的不良反應和增加臨床療效，對于中晚期的鼻咽癌患者，化療聯合放療仍然是標準的治療方案。現將化療方法總結如下：

2.2.1 同步放化療

根據美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)，與單純放療相比，大劑量順鉑同步放化療后輔助化療的生存率有所提高，并且仍然是的首選標準治療方法。Puja Sahai 等人的研究中[20]，有36 名青少年患者在放射治療期間接受同步化療。該研究結果顯示：在36 名患者中有7 名(19%)出現3 級黏膜炎的急性發病率。其余患者有1 級或2 級黏膜炎，3年總生存率為83.7%。在趙喆等人的研究[21]同樣顯示同步放化療患者可獲得較好的臨床療效，該研究入組95 例青少年鼻咽癌病例，其中21 名患者接受同步放化療，在該研究的95 例治療方案中，數據顯示同步放化療患者的完全緩解率最高，為90.48%，中位無進展生存期最長，達 106.80 個月（95% CI：89.10～124.50個月）。該研究表明，與單純放療相比，局部晚期青少年鼻咽癌患者進行同步放化療有更好的局部局部控制率。癌癥復發和遠處轉移仍然是導致治療失敗的原因。因此，未來進一步研究的方向是如何提高腫瘤的復發控制率以及降低遠處轉移的風險。

2.2.2 輔助化療

輔助化療可以進一步殺死放療后殘留的腫瘤細胞，從而提高治療效果。常用化療方案有：PF 方案（PDD+5-FU）、Carboplatin+5-FU、Paclitaxel+PDD(或Carboplatin)等。目前針對青少年鼻咽癌的臨床研究中指出，局部晚期青少年NPC的主要臨床治療方案為同步放化療聯合（PDD+5-FU）的輔助化療。青少年鼻咽癌輔助化療人群和不同輔助化療方案的選擇是目前相關討論的集中熱點[16]。此外，從長期臨床療效來看，高劑量放療對青少年造成相關的遠期并發癥更為常見，結合減少患者遠期并發癥考慮，為了達到更好的遠期生存質量，適當減少放療劑量，配合增加輔助化療是一個值得進一步研究的方向。個體化制定治療方案是擺在腫瘤醫生的一個難題，仍需要更多的臨床研究證實。綜上所述，成人鼻咽癌的標準治療方案是在同步放化療的基礎上加用輔助化療。是否在青少年中沿用該方案則需要更多的臨床試驗驗證治療效益。

2.2.3 新輔助化療

新輔助化療即誘導化療，其目的是在放療之前先使用化療，從而配合增強放射治療的療效。相較應用于放療之后的輔助化療，新輔助化療具有早期清除微轉移、縮小腫瘤體積、減輕放療毒性反應和更好的耐受性等優點。在郭巧娟等人的研究中[22]，對95 名年齡小于25 歲的局部晚期NPC(Ⅲ-IVB期)患者進行了分析，所有患者均接受新輔助化療。4 年的總生存率（OS）和無進展生存率(FPS)分別為90.8%和79.1%。毒性方面，最常見的急性毒性是黏膜炎、皮膚毒性和骨髓抑制，其中大多數發生在1 至2 級，3 至4 級急性毒性的發生率分別為20%、4.2%和14.7%。該研究表明，青少年鼻咽癌患者的治療方案中采用新輔助化療可獲得較好的效益。雖然最有效的化療方案及其在放療中的適當時機仍有待確定，但越來越多的證據表明新輔助化療可用于局部晚期疾病患者的治療。

2.3 靶向治療

無論選擇放療還是放化療何種治療方案，都無法避免因治療引起的相關不良反應，因此需要進一步探索更多低毒性的治療方法。為了減少患者治療的不良反應以及遠期并發癥，分子靶向治療現成為了腫瘤治療的一個研究新方向。靶向治療的作用機制是針對具有已知的靶向位點，進而特異性殺傷具有特定靶向位點的腫瘤細胞。目前在鼻咽癌中研究較多的靶點是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），針對這些靶點的藥物在鉑類治療效果不佳的鼻咽癌患者中已顯示出臨床療效。西妥昔單抗和尼妥珠單抗是目前國內外應用于鼻咽癌靶向治療的靶向藥物。

西妥昔單抗是一種表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。目前的研究發現，EGFR 具有酪氨酸激酶活性，與表皮生長因子( EGF) 結合后可啟動細胞核內相關基因，參與EGFR 通路的信號轉導以調節細胞的生長、分化以及增殖。上游被激活的EGFR 將信號傳導至下游信號通路，激活細胞有絲分裂及存活通路，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K/AKT）通路。西妥昔單抗通過與配體競爭性結合EGFR，從而阻滯其磷酸化，達到抑制MAPK 及PI3K/AKT等通路的效果，最終造成細胞凋亡、增殖抑制、基質金屬蛋白酶及血管表皮生長因子減少。此外，西妥昔單抗還可以通過介導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)殺傷腫瘤細胞[23]。在張夢萍等人的研究中[24]，轉移復發鼻咽癌由西妥昔單抗加順鉑和多西他賽組成的誘導治療與常規治療方案相比，顯著提高了應答率，尤其是CR(OR，60-74%；CR，3-7%)和同期控制(OR，47%；CR，3%)。這些數據表明，在誘導化療方案加入西妥昔單抗可以提高患者生存率，改善預后。

尼妥珠單抗是一種針對表皮生長因子(EGFR)的阻斷性單克隆抗體，通過特異性阻斷EGFR 信號通路，從而達到抑制腫瘤細胞的增殖、血管生成、侵襲性，增強放化療的臨床療效[25-26]。目前已有相關的臨床研究發現，尼妥珠單抗治療聯合IMRT 具有良好的臨床效益，如抗腫瘤增殖、抗血管生成和促凋亡作用。王方正等人的研究[27]納入39 名患者進行回顧性分析時發現，在接受尼妥珠單抗聯合IMRT 治療的方案中，患者的3 年局部無復發、區域無復發和遠處無轉移的發生率分別為92.1%、89.7%以及82.5%。此外，長期使用尼妥珠單抗(超過9 個周期)未導致3 級放射性黏膜炎(15.8%)的累積，并且在接受該治療的患者中未觀察到皮疹。在一項多中心隨機對照研究中，在EGFR 表達的Ⅲ-Iva 鼻咽癌期患者中，誘導治療聯合尼妥珠單抗顯示出比單獨化療更好的反應(77.8%對比63.0%，P=0.033)[28]。但在趙喆等人的研究中[29]，95 例青少年鼻咽癌患者被納入研究，23 例患者在同步放化療的基礎上加入了靶向治療。結果顯示，同步放化療聯合靶向治療相較同步放化療均未顯示出明顯優勢。綜上所述，對于青少年鼻咽癌患者，把靶向治療納入治療策略中是否有必要，仍需進一步的臨床研究探討驗證。

2.4 免疫治療

未分化型EBV 陽性的鼻咽癌通常與淋巴細胞密集浸潤腫瘤間質有關[30]，因此是免疫治療的一個有吸引力的靶點。免疫治療的作用機制為通過腫瘤免疫，采用主動或被動方法改變腫瘤細胞或效應細胞的免疫學特征，從而改變機體自身的抗腫瘤免疫應答水平，以達到抑制、殺傷腫瘤細胞的目的[31]。這種治療方法在 NPC 中有很好的發展前景，治療方式主要包括腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑和過繼性免疫細胞療法。鼻咽癌腫瘤疫苗是在EBV 的疫苗基礎上，腫瘤疫苗不同于普通疫苗，它不是通過抗原特異性抗體的產生來起殺傷腫瘤，而是通過促進 EBV 特異性T 細胞的產生和臨床反應來發揮作用[32]。療效和毒性的利弊有待進一步研究明確。另一方面，針對鼻咽癌的免疫檢查點抑制劑取得了突破性進展，在鼻咽癌的幾項試驗中免疫檢查點抑制劑顯示出活性[33-34]。目前在臨床中應用較廣泛的主要是針對PD-1 和CTLA-4 的抗體。PD-1 是由胞外區的IgV 結構域、疏水性跨膜區及胞內段組成的T 細胞上的跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，其含有288 個氨基酸，其相對分子質量為55 000～60 000，是一種重要的免疫抑制分子[35]。在一項meta 分析中[36]，鼻咽癌PD-1抑制劑治療，6 個月和1 年的無進展生存期分別為49% (95%置信區間40-58%)和25% (95%置信區間19-32%)。此外，當復發或轉移性鼻咽癌患者接受抗PD-1 藥物治療時，1 年的總生存率為61% (95%可信區間49-72%)。這表明，局部復發或遠處轉移的鼻咽癌患者可較好的耐受抗PD-1 治療。同樣積極的治療效果也在Ma Brigette 的研究中出現，27 名患者中有21 名患者在20 個月內出現了穩定至部分緩解的有益效果[34]。目前有關鼻咽癌的免疫治療研究還在探索中，免疫治療用于青少年鼻咽癌治療的報道尚少，需要更多的臨床循證醫學證據以指導免疫治療方案的制定，免疫治療是未來鼻咽癌治療不可忽視的方面。

3 小結

隨著社會經濟的發展，鼻咽癌的治療需要日益增加。目前尚無青少年鼻咽癌的治療指南，其治療策略往往沿用成年人制定的指南，各個地區對于青少年鼻咽癌的治療尚無統一標準方案。單純放療在Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌中，無論是青少年還是在成人都已經證實可以獲得較好的療效已經。在晚期患者的治療中，為了減少放射治療引起的不良反應以及遠期并發癥，聯合同步放化療、誘導化療、輔助化療、靶向治療及免疫治療等綜合治療是一個值得進一步探索的方向。同時，青少年鼻咽癌由于年齡小、 發現時多已晚期，遠處轉移發生率高，因此在治療時需針對青少年鼻咽癌患者的治療方案應綜合年齡、分期、合并疾病以及生物標志物等因素靈活制定治療方案，對于有治療指征的患者，應考慮治療不良反應的遠期影響，個體化的制定治療方案。今后在青少年鼻咽癌治療中，化療方案的優化、治療遠期不良反應等方面仍然是一個難題，需要更多的臨床試驗為這一特殊群體提供更合理的治療依據。