動(dòng)脈硬化性閉塞癥研究進(jìn)展

朱星霖，董曉瑞，肖九文，張飛娥,2(通信作者)

（1.長治醫(yī)學(xué)院，山西 長治 046000；2.長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院疼痛科，山西 長治 046000）

0 引言

ASO 是由于全身動(dòng)脈肢體遠(yuǎn)粥樣硬化形成導(dǎo)致端動(dòng)脈狹窄，造成下肢血流瘀滯，從而引起下肢缺血性疼痛、壞死等臨床表現(xiàn)的慢性進(jìn)展性疾病[1]。ASO 易引起心肌梗死、缺血性卒中、截肢、死亡等并發(fā)癥。超過12%的成年人患有ASO，其5 年死亡率為10%-40%，15 年死亡率約為70%，大約70%-80%的ASO 患者死于心血管原因[2]。由于大多數(shù)ASO 患者的早期臨床表現(xiàn)不典型，甚至是無癥狀，極易被患者和臨床醫(yī)師忽略，最終導(dǎo)致截肢、死亡等不可逆的損傷。因此需要提高對(duì)本病的了解和診治，改善ASO 的治療現(xiàn)狀。

1 流行病學(xué)

PAD 是指除大腦和冠狀動(dòng)脈外的其他動(dòng)脈血流狹窄和阻塞。PAD 的患者非常常見。ASO 作為PAD 中最常見的疾病[1]。流行病學(xué)顯示，ASO 在全球的患患者數(shù)已經(jīng)突破兩億且多見于發(fā)展中國家，同時(shí)發(fā)病率及死亡率也在逐年上升[2]，ASO 在普通人群中的患病率3%-10%，75 歲以上的老年人群中患病率更是高達(dá)15%-20%,且該病每年的病死率高達(dá)4%-6%[3]。而且ASO 常多見于45 歲以上的中老年人，而且女性發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性[4]。ASO 患者常常會(huì)伴有心腦血管疾病的發(fā)生，據(jù)相關(guān)資料顯示，約25%嚴(yán)重下肢缺血患者在1 年內(nèi)死于心血管事件, 即使是下肢無缺血癥狀或癥狀穩(wěn)定者在5 年內(nèi)20%將會(huì)發(fā)生心肌梗死或腦卒中, 病死率為15%～30%，全球每100 萬人中就有120～500 例因下肢ASO 而面臨截肢[5]，而ASO 在中國老年人群中發(fā)病率高達(dá)10%, 在大于60 歲中國老年人群中的ASO 發(fā)病率可達(dá)15.91%[6]。

2 高危因素

2.1 吸煙

吸煙是ASO 最重要的單一因素，有數(shù)據(jù)表明，吸煙者的發(fā)病率是不吸煙者的3 倍以上[7]諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究闡述了吸煙對(duì)于血管的損害機(jī)制，主要有：香煙中的一氧化碳（CO）和尼古丁可以加快組織缺氧、血管收縮、加重血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，并引起動(dòng)脈內(nèi)脂質(zhì)堆積，從而加重動(dòng)脈粥樣硬化。李亞玉[8]通過對(duì)152 例全身動(dòng)脈粥樣硬化的患者的吸煙指數(shù)與動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果為吸煙與下肢動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚[OR=1.001,95%CI(1.000,1.002)]的獨(dú)立影響因素（P<0.05），證實(shí)吸煙和下肢動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，而且是下肢動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 高血壓

原發(fā)性高血壓一直以來是下肢ASO 的高危因素之一,收縮期血壓相關(guān)性更高。血壓升高是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要原因，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂會(huì)導(dǎo)致血管壁的結(jié)構(gòu)及收縮功能發(fā)生障礙，并且導(dǎo)致動(dòng)脈彈性的降低。由于長期持續(xù)高血壓也會(huì)導(dǎo)致血管壁粗糙，通透性增加，血流量減少，組織缺血缺氧，血小板和脂質(zhì)的堆積，還可能會(huì)使血管內(nèi)粥樣斑塊形成，血栓形成及血管內(nèi)膜增厚[9]。趙倩南[10]通過對(duì)5126例（年齡≥35 歲）的高血壓人群研究，結(jié)果顯示收縮壓每升高10mmHg,外周動(dòng)脈疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增加19%(OR=1.19,95%CI 1.09-1.30)，最后得出結(jié)論高血壓可提高外周動(dòng)脈疾病的患病概率，并且單純收縮期血壓升高是外周動(dòng)脈疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 血脂異常

高脂血癥可使心血管疾病發(fā)病率上升，尤其是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，從而導(dǎo)致ASO 的發(fā)生率提高[11]，高脂血癥早期可以通過多種途徑損傷血管內(nèi)皮，使內(nèi)皮細(xì)胞被激活并且分泌出炎性因子和趨化因子，促使單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，然后巨噬細(xì)胞吞噬血管中脂質(zhì)的同時(shí)進(jìn)一步產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，從而生成泡沫細(xì)胞來促進(jìn)粥樣斑塊的形成[12]。Alexandre Maillet[13]收集了2514 例ASO 患者，其中189 例在50 歲以前患有ASO，2325 例在50 歲后患上ASO，最后在患者的脂蛋白(a) (Lp(a))測(cè)定中，發(fā)現(xiàn)年輕患者的Lp(a)水平高于老年患者(89.7 mg/dL[9.7-151.3] vs 19.9 mg/dL[3.0-207.9]，P<0.004)。從而得出ASO 與高脂蛋白(a) (Lp(a))有著密切相關(guān)的聯(lián)系。

2.4 糖尿病

隨著人們生活水平的不斷提高，糖尿病的患病率也在不斷增長，隨之帶來的并發(fā)癥也在不斷增高[14]。大量研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化在糖尿患者群中的發(fā)生率明顯高于正常人群，并且發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率愈發(fā)的年輕化，以2 型糖尿病最為多見，2018 年統(tǒng)計(jì)其占比高達(dá)90%-95%[15]。有研究數(shù)據(jù)表明，在40 歲以上且病史超過5 年的2 型糖尿病患者中，有43%患者合并血管病變，其中ASO 的發(fā)生率比非2 型糖尿病患者高10倍以上，并且發(fā)現(xiàn)糖尿病下肢缺血性病變的發(fā)生率可以占到2 型糖尿病患者的28.3%[16]。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于ASO 的臨床表現(xiàn)變化多端，有很大比例的ASO 患者可表現(xiàn)出無癥狀或非典型癥狀，而典型的間歇性跛行癥狀又會(huì)被誤診為另外一種疾病，因此給臨床診斷帶來了挑戰(zhàn)性[17]。因此ASO 的診斷必須要結(jié)合相關(guān)的病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查和體格檢查來綜合確定[18]。

3.1 病史

詢問患者的ASCVD 的家族史是非常關(guān)鍵的。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在年齡小于60 歲的人群中，冠心病伴發(fā)PAD 的幾率是普通人的3 倍以上(優(yōu)勢(shì)比3.6,95%可信區(qū)間1.4-9.0)。除此之外，具有高血脂、吸煙、糖尿病等病史都應(yīng)考慮為PAD的高危人群[17]。

3.2 輔助檢查

1）踝肱指數(shù)（ankle-brachial index,ABI）和趾肱指數(shù)(toebrachial index, TBI)

ABI 是指肱動(dòng)脈血壓(典型的是右臂)與足背血壓或更常見的是脛后動(dòng)脈血壓的比值，測(cè)量可以通過振蕩式血壓測(cè)量儀和多普勒b 超[19]。ABI 檢測(cè)時(shí)機(jī)一般是在患者仰臥平靜休息15 分鐘以后。ABI 的正常值在0.9-1.3 范圍內(nèi)，按嚴(yán)重程度分級(jí)如下，0.7-0.89 為輕度動(dòng)脈梗阻，0.5-0.69 為中度動(dòng)脈梗阻，0.5 以下為重度動(dòng)脈梗阻[20]。目前ABI 的檢測(cè)技術(shù)的敏感性高達(dá)94%-97，但是ABI 的檢測(cè)敏感性與動(dòng)脈硬化程度有關(guān)，當(dāng)合并糖尿病、小血管病變，下肢中膜鈣化時(shí)，其敏感性顯著下降。故而美國心臟協(xié)會(huì)和美國心臟協(xié)會(huì)建議，當(dāng)ABI>1.4 時(shí)，應(yīng)當(dāng)選用趾肱指數(shù)(TBI)，TBI 為趾部收縮壓與臂部收縮壓的比值，當(dāng)TBI<0.7 時(shí)，可以考慮為下肢缺血[21]。

2）彩色多普勒超聲(color Doppler flow imaging,CDFI)

CDFI 對(duì)血管的檢查具有無創(chuàng)、價(jià)格低廉、準(zhǔn)確性高、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，目前受到了各個(gè)臨床科室的重視[22]。陳思艷[23]通過選取34 例行PTA 的ASO 患者，所有患者術(shù)前均進(jìn)行數(shù)字減影血管造影(DSA)和彩色多普勒血流顯像(CDFI)檢查。結(jié)果顯示，CDFI 和DSA 判斷腘動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、股總動(dòng)脈狹窄程度的一致性較好(Kappa 分別為0.508、0.674、0.738，P<0.001)。

3）數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)

DSA 是一種有創(chuàng)的、高度精準(zhǔn)的具有治療意義的顯影成像技術(shù)，DSA 涉及到碘化對(duì)比劑的使用，但是像二氧化碳血管造影這樣的技術(shù)有助于限制碘化對(duì)比劑的使用。二氧化碳血管造影術(shù)適用于心臟儲(chǔ)備有限或?qū)Φ膺^敏的患者[24]。長期以來，DSA 一直都是ASO 的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，DSA 能夠?qū)⒀苄螒B(tài)的動(dòng)態(tài)改變的信息及時(shí)的反映出來，特別是針對(duì)微小血管具有較高的分辨率，因此嚴(yán)重肢體缺血（critical limb ischemia，CLI）全球協(xié)會(huì)呼吁使用選擇性DSA 作為遠(yuǎn)端閉塞性疾病最終的成像方式[25]。

4 治療方式

4.1 運(yùn)動(dòng)和康復(fù)訓(xùn)練

歐洲和北美的心血管協(xié)會(huì)建議把運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療作為間歇性跛行階段首選治療方式[26]。王芳[27]通過收集80 例ASO患者進(jìn)行分組，對(duì)照組采取常規(guī)護(hù)理而觀察組在常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上加上定量運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。比較兩組的ABI。結(jié)果顯示ABI在觀察組的變化顯著，差距有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從而證明了定量運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以促進(jìn)ASO 患者的踝肱功能的恢復(fù)。

4.2 高危因素治療

1）降脂治療

文獻(xiàn)表明他汀類藥物具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，可以減少ASO 患者的致殘率、心血管不良事件發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量[28]。他汀類藥物主要降低患者的總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），常規(guī)應(yīng)控制患者LDL 水平<2.6mmol/L，對(duì)有多項(xiàng)高危因素或者有缺血高風(fēng)險(xiǎn)的患者的ASO 患者。建議控制在LDL<1.8mmol/L[29]。

2）降壓治療

對(duì)于患有高血壓的ASO 患者均應(yīng)該積極接受降壓治療，來降低心肌梗死、中風(fēng)、心力衰竭和血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑通過抑制動(dòng)脈粥樣硬化的過程，來改善血管內(nèi)皮功能[30]。目前指南對(duì)于僅合并高血壓的下肢 ASO 患者建議控制血壓<140/90mmHg；對(duì)患有高血壓及其他高危因素的下肢ASO 患者建議控制血壓<130/80mmHg。

3)降糖治療

糖尿病是加速下肢動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，糖尿病中的ASO 患者往往發(fā)病部位是腳掌區(qū)遠(yuǎn)端血管節(jié)段并且可能伴有Monckeberg 型內(nèi)測(cè)硬化癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，是使患者殘疾和過早死亡的重要原因[31]。因此對(duì)于糖尿病病中的ASO 患者必須積極的控制血糖。最新指南指出，空腹血糖維持在80～120mg/dL,餐后2h 血糖維持在120-160mg/dL，糖化血紅蛋白<7.0%。同時(shí)加強(qiáng)患者足部護(hù)理習(xí)慣[32]。

4)戒煙治療

吸煙是ASO 中一個(gè)重要但可改變的高危因素，是進(jìn)展性肢體疾病和其他不良心血管事件的主要因素[33]。國外有一項(xiàng)研究回顧了739 名連續(xù)5 年因跛行或嚴(yán)重肢體缺血而接受周圍血管造影的患者。在手術(shù)時(shí)和臨床隨訪期間評(píng)估吸煙狀況。61 名患者(30%)在一年后成功戒煙。到最后一次就診時(shí)，與繼續(xù)吸煙的患者相比，停止吸煙的患者有更高的無截肢生存率和更低的死亡率[34]。

4.3 血管腔內(nèi)治療

隨著介入手段和醫(yī)療器械的快速發(fā)展，在近十幾年內(nèi)ASO 的手術(shù)方式發(fā)生巨大變化，傳統(tǒng)手術(shù)方式（動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、動(dòng)脈旁路移植術(shù)）因其創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、死亡率高等一些原因，逐步被血管腔內(nèi)治療取代。血管腔內(nèi)治療主要包括藥物涂層球囊擴(kuò)張術(shù)、血管支架置入、斑塊旋切術(shù)等。其具有創(chuàng)傷小、康復(fù)快、并發(fā)癥少、可重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)，因此已成為ASO的首選治療[35]。

4.4 自體干細(xì)胞治療

自2000 年初以來，臨床醫(yī)生一直在研究生長因子在治療ASO 中的應(yīng)用，干細(xì)胞治療可能會(huì)開啟ASO 的治療新模式[19]。Kazuhisa Kondo[36]評(píng)估了在日本十個(gè)研究所中進(jìn)行BM-MNC植入的下肢嚴(yán)重缺血性患者的總生存率（OS）、截肢率（MAF）和無截肢生存率（AFS），中位隨訪時(shí)間為31.7 個(gè)月，結(jié)果顯示ASO 患者10 年OS 為46.6%，10 年MAF 為70.1%，10 年AFS為37.8%。最后得出自體骨髓基質(zhì)細(xì)胞植入治療性血管生成對(duì)于ASO 患者可能是可行和安全的。

5 展望

全球動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞癥的患病率已逐漸上升，而且由于患者早期癥狀不明確，該疾病常常未被診斷，往往等到患者出現(xiàn)跛行、靜息痛等臨床癥狀后才引起重視，因此錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。所以加強(qiáng)對(duì)高危患者的高度懷疑和早期診斷的適當(dāng)方式是至關(guān)重要的。對(duì)于早期具有高危因素的患者，要做到早期診斷、早期治療、早期預(yù)防。隨著時(shí)代的發(fā)展，醫(yī)療技術(shù)的提高，相信ASO 患者的治療是光明的。