兒童FLT3基因陽(yáng)性急性髓系白血病的臨床特征及預(yù)后分析

林云碧，雷慶齡，宋春艷，呂瑜，桑寶華，崔婷婷，楊春會(huì)

（昆明市兒童醫(yī)院 血液科，云南 昆明 650100）

0 引言

急性髓細(xì)胞白血病（acute myelocytic leukemia，AML），又名急性非淋巴細(xì)胞白血病（acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）是一種粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞克隆性異常增殖所致的惡性疾病。克隆中的白血病細(xì)胞失去進(jìn)一步分化成熟的能力，停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段，在骨髓和其他造血組織中大量增生積聚并浸潤(rùn)其他器官和組織，使正常造血受抑制，臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染及各器官浸潤(rùn)癥狀。AML占兒童所有白血病的20%～25%，我國(guó)發(fā)病率約11/100萬(wàn)，AML的發(fā)生與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)50%～93%的AML患者有染色體即遺傳學(xué)異常[1]。通過(guò)回顧性分析對(duì)我院收治的FLT3陽(yáng)性急性髓系白血病臨床分析探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料。2015年1月至2019年12月年我科收治的18例FLT3陽(yáng)性急性髓系白血病（非M3），進(jìn)行回顧性分析。男12例，女6例，年齡2.5～14歲，平均（7.05±0.30）歲。病程5天至6個(gè)月，平均（31.27±41.26）天。白細(xì)胞大于200×109/L2例，大于100×109/L4例，大于50×109/L6例，大于30×109/L1例，10-20×109/L4例，正常1例。M11例，M27例，M45例，M55例。染色體異常6例（分別是t（8;22））、t（8;21）、+8、del（7）、del（16）、t（6;9）），正常核型8例，無(wú)生長(zhǎng)2例，無(wú)染色體2例。僅FLT3突變8例，伴CEBPA-N4例（其中兩例同時(shí)伴AML-ETO陽(yáng)性）CEBPA雙突變1例，F(xiàn)LT3+伴DEKCAN+2例，F(xiàn)LT3+伴NPM12例，F(xiàn)LT3+伴ETO和DNMT3A1例。

1.2 研究方法。18例患兒均進(jìn)行骨髓形態(tài)學(xué)分析，完善免疫分型，融合基因；染色體，AMl相關(guān)預(yù)后基因檢查，均符合急性髓系白血病FAB分類(lèi)和MICM分型。化療方案：誘導(dǎo)治療方案為第一療程DAH（阿糖胞苷100 mg/m2，q12 hD1-7柔紅霉素40 mg/m2D1、3、5高三尖杉酯堿3 mg/m2，D1-5）或者DAE（阿糖胞苷100mg/m2，q12 h D1-7柔紅霉素40 mg/m2D1、3、5依托泊苷100 mg/m2，D1-5）第二療程為IAH或者IAE（柔紅霉素改為伊達(dá)比星10 mg/m2D1、3、5），鞏固治療第三療程（米托蒽錕10 mg/m2D1、2阿糖胞苷2 g/m2D1、2、3q 12 h）第四療程（阿糖胞苷1 g/m2D1、2、3q 12 h高三尖杉酯堿3 g/m2，D1-7）第五療程（阿糖胞苷3 g/m2D1、2、3q 12 h左旋門(mén)冬酰胺酶6000 u/m2D2）第6療程僅用于不愿或者不能移植的高危患者（阿糖胞苷2 g/m2D1、2、3q 12 h高三尖杉酯堿3 mg/m2，D1-7）。維持1年，維持組分為阿糖胞苷組（阿糖胞苷40 mg/m2D1-4q4 w巰嘌呤50 mg/m2）維A酸組（巰嘌呤50 mg/m2×10周，維A酸20～30 mg/m2/d×2周，期間停用6-mp）。3例患兒加用索拉非尼200 mg/m2一日兩次口服。有條件移植患者在第三療程后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。持續(xù)不緩解或復(fù)發(fā)患者根據(jù)病情科選擇氟達(dá)拉濱、地西他濱聯(lián)合阿糖胞苷化療。每一療程同時(shí)采用甲氨蝶呤、地塞米松、阿糖胞苷三聯(lián)鞘內(nèi)注射防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL），療程內(nèi)鞘內(nèi)注射4～8次。

1.3 療效評(píng)價(jià)。總生存期（overall survival，OS）定義為從明確診斷直至死亡日期或隨訪截止日期。EFS是指從隨機(jī)化開(kāi)始至第一次腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移或由于任何原因?qū)е率茉囌咚劳龅臅r(shí)間。

1.4 隨訪。電話(huà)和住院治療的方式，隨訪最后時(shí)間為2020年3月31日。失訪2例，5例移植患兒存活，10例死亡，1例目前維持階段。放棄4例（診斷后放棄1例，治療1療程后放棄3例），移植5例（4例單倍體移植，1例是自體干細(xì)胞移植），復(fù)發(fā)9例，口服索拉菲尼3例（1例復(fù)發(fā)，2例目前無(wú)病生存（1例移植，1例化療））。

2 結(jié)果

放棄4例（3例第一療程后放棄），余14例患兒按療程進(jìn)行化療，誘導(dǎo)治療1個(gè)療程后，獲得完全緩解5例（38.46%），第二療程后完全緩解4例（30.76%）第三療程后完全緩解2例（15.38%），第四療程后完全緩解1例（7.69%），1例（7.69%）四療程后未緩解，死亡10例（死于復(fù)發(fā)9例），5例移植患兒4例均無(wú)病生存，1例伴足部骨壞死。1年OS55.56%，2年OS38.89%，3年OS27.78%；1年EFS44.44%，2年EFS33.33%，3年EFS27.78%。

3 討論

FLT3屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族成員，通常由造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞表達(dá)，在骨髓和淋巴系發(fā)育的早期階段起重要作用。未激活的FLT3與配體結(jié)合后被激活，并通過(guò)PI3K，RAS和STAT5信號(hào)通路促進(jìn)異常細(xì)胞的增殖和分化[2]。近年來(lái)，很多大樣本研究已經(jīng)證實(shí)FLT3的激活突變?cè)贏ML的發(fā)生及疾病的進(jìn)展中導(dǎo)致疾病惡化。FLT3的激活突變主要有2種：ITD在骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者中的發(fā)生率分別為5%～10%和15%～30%，在急性淋巴細(xì)胞白血病中的發(fā)生率＜1%，且主要見(jiàn)于雙表型的急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）病例[3]；文獻(xiàn)報(bào)道兒童此基因突變率約為15%[4]，活化環(huán)中的點(diǎn)突變（point mutation in the activation loop，TKD），在ALL、AML、和MDS患者中的發(fā)生率分別為1%～3%、2%～5%和5%～10%。FLT3的這2種激活突變均能引起FLT3發(fā)生自動(dòng)磷酸化，從而導(dǎo)致FLT3發(fā)生配體非依賴(lài)性的組成性激活，進(jìn)一步激活其下游異常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，起到促進(jìn)增殖、分化和抑制凋亡的作用，從而引起白血病的發(fā)生。FLT3-TKD的發(fā)生率較低，且與其相關(guān)的臨床特征尚不明確，但FLT3-ITD的臨床特征卻很明確，F(xiàn)LT3-ITD是一種驅(qū)動(dòng)突變，具有FLT3-ITD激活突變的AML患者通常具有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)高、臨床預(yù)后較差、一療程緩解率低于陰性患者，易復(fù)發(fā)，RFS及EFS均為最低的臨床特征，提示FLT-ITD基因突變?yōu)轭A(yù)后不良指標(biāo)[3-4]。分析本文發(fā)現(xiàn)形態(tài)上以M2、M4、M5，為主，與相關(guān)文獻(xiàn)不符[5]，可能與患兒合并其他突變或染色體異常有關(guān)。

對(duì)我院18例FLT3陽(yáng)性急性髓系白血病（非M3）進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)高白細(xì)胞（白細(xì)胞大于50×109/l）66.7%，與文獻(xiàn)相符。除5例移植、放棄1例外，余12例（3例第一療程后放棄治療）患兒均在化療緩解后復(fù)發(fā)，1年EFS44.44%，2年EFS33.33%，常規(guī)的藥物化療效果不理想，目前已經(jīng)有針對(duì)FLT3-ITD突變進(jìn)行治療的藥物如索拉菲尼、喹扎替尼，F(xiàn)LT3抑制劑聯(lián)合其他藥物可以有效改善FLT3突變的AML患者預(yù)后，雖然FLT3抑制劑對(duì)FLT3突變的患者早期起到了良好的效果，但患者會(huì)逐漸對(duì)其產(chǎn)生耐藥性，疾病迅速?gòu)?fù)發(fā)，單一的FLT3抑制劑療法不能實(shí)現(xiàn)持續(xù)的臨床效果。AML的預(yù)后也受特定突變的基因組合影響，分析18例患者僅FLT3突變只有8例，余10例患兒均伴有其他突變，如合并CEBPA-N端或者DEK-CAN、AML-ETO、NPM1等突變。有文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)FLT-ITD突變伴ASXL1和RUNX1突變時(shí)則預(yù)后不良。對(duì)伴有NPM1及FLT3-ITD突變的患者，推薦首次獲得完全緩解期時(shí)采取異基因造血干細(xì)胞移植。分析5例移植患兒的EFS，OS均優(yōu)于單一的藥物化療，因此對(duì)于FLT突變的AML患兒建議靶向藥物聯(lián)合藥物化療，當(dāng)達(dá)到CR后行異基因造血干細(xì)胞移植（allo.HSCT）。