索他洛爾治療心律失常的臨床研究進展

李磊，秦劍飛

（1.山東省軍區淄博第一離職干部休養所 門診部，山東 淄博；2.解放軍第九六〇醫院淄博醫療區 超聲科，山東 淄博）

0 引言

心律失常屬于臨床心內科常見疾病，可單獨發病，也可與其他心血管疾病并發，是由于竇房結或結構以外發生激動，導致激動傳導緩慢、阻滯或出現經異常通道傳導。其預后質量與心律失常根源病因、誘因、病情演變趨勢、對血流動力學障礙影響程度等因素有關，若不及時控制病情進展，將可能導致疾病突發性發作，出現持續累及心臟致其衰竭，甚至猝死等不良結局發生[1]。由于心律失常臨床癥狀、類型及血液動力學存在個體差異性，因此臨床主要采用個體針對性治療。索他洛爾屬于兼有Ⅱ類和Ⅲ類抗心律失常藥物，具有良好長期用藥的安全性，可以有效預防心房顫動患者復發，對于治療室性心律失常、房性早搏等有著較好療效，也可聯合植入型心律轉復除顫器（ICD）術給予術后輔助治療。因此索他洛爾在心律失常治療中應用效果顯著，治療心律失常疾病類型范圍較廣，具有較好控制疾病進展、預防疾病復發的療效，且長期用藥安全性良好，能夠降低抗心律失常長期用藥副作用，提高藥物治療安全性[2]。相比于其他抗心律失常藥物，有著較高的優越性和臨床使用價值。在這樣的前提下，索他洛爾在當前心律失常應用中已經開始得到了越來越多的關注，并在臨床治療心律失常上開始得到了較好使用。下面對索他洛爾治療心律失常的應用進展進行敘述。

1 心律失常臨床治療

心律失常是由于心臟活動起源以及傳導障礙導致出現心臟搏動頻率及節律出現異常，心律失常范疇較廣。心律失常治療原則為控制心律失常、去除病因病灶、改良宿主基質、預防其他并發癥及預防疾病復發[3]。臨床一般分為非藥物治療及藥物治療。抗心律失常治療藥物種類較多，尚無統一分類標準，一般根據心律失常類型進行對癥用藥[4]。臨床分類如下：根據發作頻率分類，一般分為快速性心律失常（房性、交界線、室性早搏、竇性、室上性及室性心動過速、撲動、顫動）及緩慢性心律失常（竇性心動過緩、停搏、心室自主心律、房室及心室內傳導阻滯）；根據起源部位分類，一般分為室上性及室性心律失常（多見于早搏及心動過速）[5]；根據持續時間分類，分為持續性心律失常（連續發作時間＞30 s）、陣發性心律失常（連續發作時間＜30 s）、間歇性心律失常（正常心律與失常心律交替出現）；根據性質分類，一般分為良性（無器質性心臟病，且發作后無明顯癥狀，對血液動力學影響相對較小，預后較好）、潛在惡性（介乎良性與惡性之間，預后較差）、惡性（多發生于器質性心臟病，預后質量較差，血液動力學影響相對嚴重，發作后癥狀明顯）[6]。根據不同類型心律失常發病機制選擇抗心律失常用藥，一般藥物對心臟不同原理主要分為以下四類，Ⅰ類：即鈉通道阻滯藥，包括適度阻滯鈉通道藥物（常見藥物奎尼丁）、輕度阻滯鈉通道藥物（常見藥物利多卡因）、明顯阻滯鈉通道藥物（常見藥物普羅帕酮）[7]；Ⅱ類：β腎上腺素受體阻斷（代表性藥物普萘洛爾）；Ⅲ類：延長動作電位（代表性胺碘酮、索他洛爾等）；Ⅳ類：鈣通道阻滯劑（代表性藥物維拉帕米）。雖然近年來抗心律失常技術日益增多，且具有較好療效，但是抗心律失常藥物仍然是臨床不可或缺的基礎治療方法。由于長期服用抗心律失常藥物存在不同程度副作用，部分藥物甚至可能引起嚴重室性心律失常、心臟傳導阻滯等致命性風險癥狀。因此臨床選擇安全、有效、經濟效益高的抗心律失常藥物具有重要意義。CAST試驗中證實Ⅰ類藥物易加重竇房結異常及心衰，用藥存在頻率依賴性，不適用于有心肌梗死、心力衰竭等器質性心臟病患者，但這類型患者又屬于心律失常高發性人群，Ⅱ類藥物同樣存在抑制房室結傳導風險，Ⅳ類存在抑制心臟自主活動、減緩心率的作用[8]；因此臨床最常用藥物為Ⅲ類藥物。索他洛爾屬于Ⅲ類抗心律失常藥物，并兼具有Ⅱ類抗心律失常作用，適應證可以涵蓋多種室性心律失常、心房撲動以及心房顫動等。目前國內外諸多指南對其臨床應用進行推薦，國內臨床應用也開始逐漸廣泛，但是臨床研究性相對有限[9]。由此可見，索他洛爾對于心律失常治療的重要性，對于其應用研究進展展開敘述具有較高的臨床價值。

2 索他洛爾治療心律失常的實施方法和進展

正是因為索他洛爾在心律失常治療中能夠取得較好效果，因此在當前臨床實踐也開始得到了較好使用。下面對索他洛爾治療心律失常的實施方法和應用進展進行敘述。

2.1 索他洛爾藥代動力學特征及藥理學作用

索他洛爾在心律失常治療中，屬于應用較為廣泛的Ⅲ類抗心律失常藥物。從藥代動力學來講，索他洛爾屬于水溶性用藥，經口服治療，在小腸中吸收良好，2～3 h血液濃度可達到峰值狀態，切無肝臟首過效應[10]。其用藥生物利用度可達到95%～100%，當與食物同時服用時其生物利用度將降低20%左右，經血液透析治療后將會降低血藥濃度20%～40%。不與機體內血漿蛋白結合，主要以游離型藥物分布于血液或組織中，無需進行生物轉化，可以輕易透過胎盤屏障，不易穿過血腦屏障，也不會進入人體中樞神經系統，對于機體影響相對較小，安全性較高。索他洛爾藥物血液濃度與其用藥劑量存在較高線性正相關，約達80%～90%可經腎小球及腎小管濾過后經尿液排泄[11]。從藥理作用來講，其一，索他洛爾對于鉀、鈉離子通道電流有一定影響作用，其主要作用是通過抑制快速激活延遲整流鉀通道（IKr），且不抑制緩慢IKr，其D-和L-異構體具有基本等效的IKr阻滯特性；此外還可以時間依賴性的增大晚鈉電流（INa-L），影響心律失常[12]。其二，索他洛爾對于心肌電生理有一定影響作用，其主要作用與β腎上腺素能受體阻滯有關，是通過阻斷IKr電流，延長心房及心室肌細胞動作電位時程（APD）及有效不應期（ERP）；其延長程度與用藥劑量之間存在密切相關性；索他洛爾可以有效延長長房室結ERP、房室旁路前向、逆向ERP，其心電圖QT間期延長與血清間藥物濃度存在密切相關性；此外該藥物對于IKr阻滯有著逆頻率依賴性，可能出現心律較慢時，QT間期出現過度延長，并表現出尖端扭轉型室性心動過速（VT）可能性，但由于該藥物同時兼有β受體阻滯，可以起到一定的保護作用，因此對其致心律失常不良作用相對較小。其三，索他洛爾的抗心律失常作用如下，索他洛爾具有β受體阻滯作用，當小劑量用藥（＜25 mg）時，索他洛爾具有非選擇性β受體阻滯作用，當血漿濃度超過800 ng/ml時，β受體阻滯效應相對明顯。若用藥劑量＞80 mg，索他洛爾可以產生Ⅲ類抗心律失常作用，通過特異性阻滯IKr，減緩竇性頻率，抑制房室傳導，延長心房、心室的APD、ERP，且用藥劑量與其APD、QT間期延長存在較高線性正相關關系[13]。此外該藥物還可以有效降低血壓。因此使用索他洛爾，在心律失常治療中應用效果較好，具有較高的使用價值。

2.2 索他洛爾在心律失常治療中的臨床應用

室上性心律失常包括心房顫動（AF）、其他類型（包括房性早搏、房性心動過速、陣發性室上性心動過速（室上速））等。針對心房顫動（AF），索他洛爾在維持竇性心律上具有較好療效，于《2016年歐洲心臟病學會心房顫動管理指南》中提出，推薦一線用藥索他洛爾，可以有效預防心房顫動復發，維持竇性心律。對于陣發性及持續性AF，索他洛爾的依從性較高、心血管及肺部不良反應事件較少[14]。對于心胸外科術后AF防治中，索他洛爾具有腎上腺素阻斷及延長動作電位、復極時限的雙重作用機制，可以預防交感神經活性增強引發的圍手術期心律失常，同時可以產生終止或預防心房撲動及顫動發作的作用，起效相對較快。針對室上性心動過速（室上速），索他洛爾具有延長心房、心室的APD、ERP，抑制房室傳導，特異性阻滯IKr功效，因此該藥物對于各種因素引發的室上性心動過速均有著顯著影響效果，可以通過選擇性β受體阻滯，減慢室上性心動過速時的心室率，阻滯房室折返性室上速前向及逆向傳導，對于房室結雙徑路（慢-快傳導）參與的室上性心動過速均有著顯著療效，且可以預防陣發性室上速反復發作[15]。針對房顫、房撲，索他洛爾作為β受體阻滯劑，可以降低患者心室率，增加復律可能性，索他洛爾可以有效抑制心肌病、冠心病的室性期前收縮、心動過速等。室性心律失常主要包括室性早搏（VPB）、室速，索他洛爾針對室速復發、持續性室速患者效果與胺碘酮相當或明顯優于，對于植入型心律轉復除顫器后輔助治療藥物，可以降低室速復發概率，并減少電擊率，降低除顫閾值。在當前的研究中，也對索他洛爾在心律失常治療中的效果進行了探討。張學平等[16]研究中，即對索他洛爾治療心律失常的效果進行分析，結果顯示，應用索他洛爾治療患者的效果明顯高于應用美托洛爾治療患者，且索他洛爾治療患者的心功能指標（心臟射血分數、左心室舒張期內徑、左心室短軸縮短率）改善指標明顯優于美托洛爾治療患者；索他洛爾治療患者QT離散度（QTd）及及校正QT離散度（QTcd）均明顯低于美托洛爾治療患者。其中QT離散度越長表明心臟復極出現延緩，指標水平越長，表明患者在出現心律失常復發及危險率越高。而索他洛爾可以通過加強鈣離子內流，刺激心肌收縮，繼而延長復極相和心臟組織動作電位過程，收縮其離散度，保持患者機體心電活動平衡及穩定性，防止疾病進一步惡化。胡志成等[17]研究中，即分析了抗心律失常藥物應用于預防房顫消融術后房撲效果，結果顯示，索他洛爾可以降低術后房性快速性心律失常復發率，維持竇性心律效果更佳理想。相較于普羅帕酮及胺碘酮應用存在局限性，索他洛爾不僅在維持竇性心律成功率上更高，且在兒童及胎兒房撲治療中，仍然被認作更加安全及有效。王寶剛[18]研究中，即對鹽酸胺碘酮片以及鹽酸索他洛爾片應用于心律失常中的臨床治療效果以及經濟性效益進行分析，其研究結果顯示，應用鹽酸索他洛爾片治療患者的房性、室性以及交界性早搏數均明顯低于應用鹽酸胺碘酮片治療患者，同時應用鹽酸索他洛爾片治療患者的用藥成本明顯低于應用鹽酸胺碘酮片治療患者。胺碘酮片與索他洛爾均為Ⅲ類抗心律失常用藥，胺碘酮片兼具輕度Ⅰ和Ⅳ類抗心律失常藥物特性，用藥成本相對較高；而索他洛爾屬于外消旋混合物，其成分含有左旋、右旋兩組異構體 ,可以幫助患者消除機體內折返激動，抑制心肌、心房傳導纖維，降低竇房結自律性，且用藥成本相對較低。

2.3 不良反應

索他洛爾用藥相關不良反應幾乎與其β阻滯劑活性、Ⅲ類抗心律失常藥物的QT延長導致扭轉性室速、電解質紊亂、用藥劑量存在密切關聯性。米娜瓦爾·阿不都克力木等[19]研究中，對不同抗心律失常藥物治療效果及安全性進行對比，其結果中顯示，應用索他洛爾治療患者表現出低血壓（6.67%）、心率下降（5.00%）、發熱（8.33%）、呼吸困難（5.00%）、乏力（6.67%）。此外索他洛爾聯合其他延長QT間期藥物易降低生物利用度，出現心律失常事件，因此臨床用藥時需要把握索他洛爾用藥劑量，密切關注心律失常患者基礎表現，進行心電監測，一旦發現不良反應或異常情況，需要及時采取措施，防止患者出現其他嚴重并發癥及用藥相關不良反應。

3 結論

索他洛爾在當前中使用已經越來越廣泛，同時由于其優異的控制效果和良好的長期用藥安全性，在臨床心律失常治療中也得到諸多心內科的青睞。在索他洛爾治療實施過程中，對于心房顫動（AF）、房性早搏、室性早搏等多種心律失常類型有著較好的治療效果，適應證較為廣泛，但是仍存在一定用藥不良反應，其療效有待進一步提高。