抗腫瘤治療中免疫檢查點抑制劑相關(guān)心臟毒性的研究進展

楊雨濛，戴曉波

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶）

0 引言

自2011年第一批CTLA-4（Cytotoxic-t-Lymphocyte-Associated Protein 4）抑制劑伊匹木單抗在FDA上市以來，免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）抗腫瘤治療逐漸進入公眾視線。隨著近年來科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤的免疫治療取得了階段性的進步。從2018年開始，PD-1/PD-L1（Programmed Cell Death 1/Programmed Cell Death-Ligand 1）抑制劑陸續(xù)在我國獲批上市。腫瘤免疫治療是指通過激發(fā)和增強機體的免疫功能，機體自身免疫系統(tǒng)實現(xiàn)消滅腫瘤細(xì)胞的目的，因其副反應(yīng)較小，成為近幾年來癌癥治療方法中較為最成功的方法之一[1]。療效最顯著、應(yīng)用最廣泛的是CTLA-4和PD-1/PD-L1兩類ICIs[2]。

然而，ICIs為惡性腫瘤患者帶來臨床獲益及希望的同時，也可能引起患者全身各系統(tǒng)出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)（immune-related Adverse Effects, irAEs），嚴(yán)重者甚至危及患者生命。心臟毒性反應(yīng)較其他系統(tǒng)少見，但一旦發(fā)生，患者死亡的風(fēng)險較高，其中以心肌炎為代表，致死率高達39.7%-50%[3-5]。一項薈萃分析[6]研究了73篇文章或會議摘要，共納入99例使用ICIs所致心臟毒性的病人。其中免疫治療相關(guān)的心臟疾患發(fā)病平均年齡為65歲，大約41%為惡性黑色素瘤患者，約26%為非小細(xì)胞肺癌患者。這些病例中以心肌炎為最常見的心臟毒性反應(yīng)，共45例（45%）。其他心臟毒副反應(yīng)表現(xiàn)還包括充血性心力衰竭或無前驅(qū)心肌炎的心肌病27例（27%），心包疾病15例（15%），傳導(dǎo)阻滯疾病12例（12%）。

目前為止，國內(nèi)外各機構(gòu)已經(jīng)有了一系列針對心臟irAEs 患者的管理指南和共識可供使用，對于早期輕癥心臟irAEs患者及時接受類固醇激素治療后能夠有效控制癥狀，部分患者后期可再次接受ICIs治療。少部分臨床癥狀嚴(yán)重的心臟irAEs或不能通過糖皮質(zhì)激素有效控制癥狀的危重或難治類型患者，后續(xù)可能因惡性心臟事件、激素相關(guān)不良反應(yīng)或原發(fā)腫瘤進展等原因危及生命[7]。

1 相關(guān)動物研究

最近有研究[8]對產(chǎn)于中國的食蟹猴進行試驗證實了ICIs的心臟毒性，每周靜脈應(yīng)用ICIs共4周期后，對血液和組織標(biāo)本進行淋巴細(xì)胞亞群免疫表型分析，對心臟切片進行免疫組織化學(xué)和RNA測序。得出結(jié)論：ICIs合并可導(dǎo)致淋巴結(jié)腫大和不同程度的心臟單核細(xì)胞浸潤。5只猴子中有3只發(fā)展為單核細(xì)胞浸潤的心肌炎，伴心肌細(xì)胞變性或肌鈣蛋白和NT-pro-BNP的表達升高。單核細(xì)胞浸潤主要由T淋巴細(xì)胞組成，巨噬細(xì)胞數(shù)量較少，偶爾有B細(xì)胞。食蟹猴模型中的心臟病變與人類ICIs所致心肌炎相似，觀察到CD40和CD80T淋巴細(xì)胞增殖增加，以及血液、脾臟和淋巴結(jié)中活化的T細(xì)胞和中央記憶T細(xì)胞增加。轉(zhuǎn)錄組分析顯示T細(xì)胞遷移和激活增加，吞噬作用和心臟抗原呈現(xiàn)增加。

2 相關(guān)臨床數(shù)據(jù)

有研究發(fā)表了2例接受納武單抗和依匹單抗聯(lián)合治療首次劑量2周后死于致命性心肌炎的黑色素瘤患者，尸檢報告提示患者心肌組織中有大量T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，且與腫瘤組織中存在的T細(xì)胞相同。據(jù)此推測，免疫細(xì)胞在治療腫瘤的同時可能會攻擊正常的心肌細(xì)胞，同時釋放一些細(xì)胞炎性因子，造成心肌炎癥[9]。使用PD-1抗體納武單抗聯(lián)合CTLA-4抗體依匹單抗治療之后，免疫細(xì)胞被激活，增強抗腫瘤作用的同時也對心肌細(xì)胞產(chǎn)生自身免疫作用，產(chǎn)生心臟毒性作用[10]。除心肌炎之外，ICIs還可誘導(dǎo)發(fā)生其他心臟毒性事件。有文獻報道1例轉(zhuǎn)移性肺癌患者，在納武單抗第二周期治療后出現(xiàn)出現(xiàn)右束支傳導(dǎo)阻滯，并且進展為多發(fā)性異位搏動，最終導(dǎo)致持續(xù)性室性心動過速，心肌酶譜提示肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶水平異常[11]。

有研究對6個臨床試驗中的患者進行分析[12]，接受ICIs治療的黑色素瘤患者中，有8例患有心臟irAEs，多發(fā)生在開始ICIs治療后4～22周，超聲心動圖大多數(shù)提示左右心室射血分?jǐn)?shù)減少和運動功能減退/喪失。其中2例患者出現(xiàn)心律失常，心內(nèi)膜心肌活檢提示淋巴細(xì)胞間質(zhì)炎癥、心肌細(xì)胞肥大，并伴有心肌纖維化。3例患者死亡，死亡直接歸因于他們的心臟irAEs。

有研究學(xué)者認(rèn)為[13]相對于CTLA-4抑制劑來說，PD-1/PD-L1抑制劑更易出現(xiàn)心肌炎或心包疾病，這可能與PD-1/PD-L1抑制劑的起始較高劑量(如納武利尤單抗≥3mg/kg)有關(guān)。雙免疫治療會增加心肌炎的發(fā)生率，一旦出現(xiàn)心血管相關(guān)的臨床癥狀，聯(lián)合使用ICIs患者的死亡率也明顯高于單藥治療（66% vs 44%）[14]。目前肺癌和惡性黑色素瘤應(yīng)用ICIs治療較多，研究者觀察到肺癌患者似乎更容易出現(xiàn)心肌炎和心包受累，而惡性黑色素瘤患者更多出現(xiàn)心肌炎或血管炎[14]。

3 輔助檢查

診斷金標(biāo)準(zhǔn)是心內(nèi)膜心肌活檢，但由于其有創(chuàng)且難操作，故臨床不做推薦。目前常使用心臟MRI、超聲心動圖、心電圖、Holter、心肌酶譜（肌鈣蛋白、N-末端腦鈉肽前體）等無創(chuàng)檢查評估心功能[15-18]。

2014年美國超聲協(xié)會及歐洲心血管影像學(xué)會的專家共識對腫瘤治療相關(guān)心臟功能異常定義為:無論是否伴有臨床癥狀，左心室射血分?jǐn)?shù)（Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF）較基線下降10%或絕對值＜53%，且2～3周后重復(fù)檢查仍為上述結(jié)果。LVEF下降可進一步分為:可逆性、部分可逆、不可逆性及不確定性4種類型[19]。但有研究對LVEF用于評估心臟受累嚴(yán)重程度的有效性提出質(zhì)疑[20]，該研究表明在暴發(fā)性ICIs相關(guān)性心肌炎的情況下射血分?jǐn)?shù)保持不變。

心肌肌鈣蛋白（Cardiactroponin, cTn），常用于診斷急性心肌梗死，在左心室射血分?jǐn)?shù)下降前即可出現(xiàn)異常，因此對于接受ICIs藥物治療的患者，監(jiān)測cTn能夠發(fā)現(xiàn)早期心臟毒性[21]。cTn還可以預(yù)測左心室功能障礙的嚴(yán)重程度，對心臟損傷進行危險分層，從而篩選出高危人群給予及時心臟保護治療，篩選出低危人群避免長期監(jiān)測增加醫(yī)療花費。一項研究[6]統(tǒng)計了33例使用ICIs后出現(xiàn)心臟相關(guān)副反應(yīng)表現(xiàn)的病例，其中31例的心肌損傷標(biāo)志物均顯示cTn或CK-MB升高。這一觀察結(jié)果提示，監(jiān)測心肌標(biāo)志物濃度可能有助于及時識別因使用ICIs所致的心肌炎。但我們?nèi)孕枰M一步的研究來證實這一假設(shè)，并評估cTn測量的最佳時間和頻率。

B型利鈉肽（Brain Natriuretic Peptide, BNP）目前在臨床上廣泛應(yīng)用于急、慢性心力衰竭的診斷和預(yù)后評估，能夠?qū)赡艹霈F(xiàn)心臟毒性的人群做出早于臨床表現(xiàn)及LVEF下降的判斷。有臨床研究報道應(yīng)用腫瘤患者應(yīng)用化療藥物治療后所出現(xiàn)的BNP或NT-proBNP升高與心功能下降存在聯(lián)系[22]，因此，我們合理推測，BNP或NT-proBNP升高能夠提前發(fā)現(xiàn)ICIs所致的亞臨床心臟毒性，特別是舒張功能障礙。

4 治療策略

有文獻[23]報道了3例ICIs誘發(fā)的心肌炎、肌炎、重癥肌無力和視網(wǎng)膜炎作為一個簇，并強調(diào)早期診斷，迅速啟動類固醇節(jié)省免疫抑制治療和多學(xué)科管理。這3例接受ICIs治療的患者在用藥4周內(nèi)出現(xiàn)心臟病變。所有患者均出現(xiàn)心肌酶升高，心電圖提示完全性心臟傳導(dǎo)阻滯，在接受大劑量類固醇治療并行冠狀動脈導(dǎo)管置入和心臟起搏器植入術(shù)后，患者癥狀恢復(fù)。2例患者早期使用包括靜脈注射免疫球蛋白和霉酚酸酯在內(nèi)的類固醇療法，考慮幫助了心臟毒副反應(yīng)的迅速恢復(fù)。對于類固醇難治性病例，則建議在3天后早期開始保留類固醇免疫抑制治療。一例個案報道[24]提示雖然對于ICIs治療所致心肌炎的最佳治療方法尚不清楚，但大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊使用能有效控制癥狀。該患者因右肺上葉腺癌全身多處轉(zhuǎn)移使用了培美曲塞+順鉑化療及帕博利珠單抗免疫治療2周期，治療前評估ECG、ECHO未見異常，治療后14 d突發(fā)暈厥，ECG提示Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，并迅速發(fā)展為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。予以甲潑尼龍1g qd治療6 d后，心肌損傷標(biāo)志物指標(biāo)下降，遂調(diào)整激素劑量為80mg qd續(xù)貫治療。兩周后患者出院，院外繼續(xù)監(jiān)測心肌損傷標(biāo)志物，并改為口服潑尼松60mg qd口服維持，根據(jù)隨訪心肌酶譜結(jié)果定期減少激素劑量，隨訪67 d完全停用激素?？紤]該患者病情，并未重啟ICIs治療。

目前，對于已經(jīng)發(fā)生的抗腫瘤藥物所致心力衰竭，推薦聯(lián)合應(yīng)用ACEIs/ARBs類藥物和β-受體阻滯劑，并積極予以氧氣吸入改善呼吸、糾正低氧血癥[25]，嚴(yán)重者尚需應(yīng)用利尿劑、洋地黃類藥物、醛固酮拮抗劑等藥物治療[26-27]。對于免疫檢查點抑制劑所致心律失?；颊?，可考慮予以抗心律失常藥物對癥治療。一旦考慮診斷為ICIs誘導(dǎo)的心肌炎或其他心臟irAEs，應(yīng)立即開始使用大劑量皮質(zhì)類固醇激素治療。按照CTCAE 5.0（常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)）的分級標(biāo)準(zhǔn)，參照《CSCO免疫治療毒性反應(yīng)指南》，對于不同癥狀患者，激素推薦使用劑量有所不同：（1）僅有心包疾病表現(xiàn)的患者，推薦使用潑尼松30 mg/d口服治療[28]；（2）患暴發(fā)性心肌炎的患者，靜脈使用甲強龍1000 mg/d沖擊治療，治療至心功能恢復(fù)基線水平后，再在4～6周逐漸減量激素[29]。若癥狀嚴(yán)重，必要時可予以其他免疫抑制藥物聯(lián)合治療，包括抗胸腺細(xì)胞球蛋白、英夫利昔單抗和他克莫司等。出現(xiàn)免疫抑制劑相關(guān)心臟毒副反應(yīng)患者，癥狀控制后，一般不推薦繼續(xù)予以免疫治療。但近期的一項回顧性分析報告提到，在30例發(fā)生ICIs相關(guān)心臟毒性反應(yīng)的患者中，4例患者毒副反應(yīng)癥狀控制后繼續(xù)使用免疫治療，而沒有再次發(fā)生心臟毒性反應(yīng)事件[30]。因此，針對發(fā)生過心臟毒副反應(yīng)事件的ICIs使用人群，后續(xù)治療應(yīng)由主管醫(yī)生根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、腫瘤的進展情況及與其他治療方案進行對比，綜合評估，從而篩選出對患者生存更有益的治療措施。

5 小結(jié)

免疫檢查點抑制劑的發(fā)展為腫瘤患者帶來福音，但同時有相關(guān)動物實驗及臨床數(shù)據(jù)表明ICIs治療會伴隨免疫相關(guān)的副反應(yīng)，尤其是使心臟免疫相關(guān)毒性事件發(fā)生率提高。根據(jù)最新版的《免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識》[31]，對于疑似ICIs相關(guān)心肌炎的患者，我們首先應(yīng)完善心電圖、超聲心動圖、心肌損傷標(biāo)志物（cTn, CK-MB等）、D-D等輔助檢查，并將結(jié)果與基線做比較，若考慮心肌炎患者，可行心臟核磁共振檢查。對于已確診的ICIs相關(guān)心肌炎患者，立即予以吸氧、心電監(jiān)護，治療上可予以糖皮質(zhì)激素、抗胸腺球蛋白、英夫利昔單抗、免疫球蛋白等藥物，必要時可予以血漿置換和淋巴細(xì)胞清除等措施。

雖然目前尚未有前瞻性的研究數(shù)據(jù)來指導(dǎo)治療方案，但從臨床中總結(jié)經(jīng)驗，及時發(fā)現(xiàn)并采取有效措施是降低免疫檢查點抑制劑誘發(fā)心臟毒性的關(guān)鍵，這需要腫瘤學(xué)專家與心血管內(nèi)科學(xué)專家的共同努力，研究這類新型抗癌藥物的心臟毒性機制，評估心臟不良事件的風(fēng)險，全面識別和管理患者，使檢查點抑制劑發(fā)揮更大的價值。