硫化氫調(diào)控肺動(dòng)脈高壓機(jī)制的研究進(jìn)展

楊帆，吳建軍，2

據(jù)2018年中國(guó)心血管病報(bào)告顯示，近年隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展、人們生活方式改變及人口老齡化程度加劇，心血管疾病已成為我國(guó)居民死亡的首要原因。目前，我國(guó)肺源性心臟病患者人數(shù)高達(dá)500萬，其患病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為除高血壓、腦卒中、冠心病之外的第四大疾病［1-2］，且其也是導(dǎo)致肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）的主要原因之一。肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）屬于PH的一種類型，指心臟通向肺部的血管壓力過高而形成的一組以肺血管管腔肥厚、肺血管阻力持續(xù)升高為特征的臨床疾病。PAH發(fā)生時(shí)，血液由右心室輸送到肺動(dòng)脈的壓力過高，導(dǎo)致肺動(dòng)脈變窄，血液無法正常流動(dòng)，從而引起血液中氧含量減少［3］。研究表明，持續(xù)性PAH可以導(dǎo)致右心室后負(fù)荷增加，進(jìn)而造成右心室代償性增生、肥厚，如未得到有效治療則將導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡［4］。PAH晚期患者臨床癥狀如呼吸急促和右心衰竭也預(yù)示著臨床預(yù)后的惡化［5］。目前，臨床上尚無治療方法能逆轉(zhuǎn)PAH，主要治療目的是改善患者肺血管舒張功能、緩解臨床癥狀及延緩疾病進(jìn)展。因此，臨床上迫切需要尋找能有效治療PAH的新方法。筆者通過檢索文獻(xiàn)主要分析了硫化氫（hydrogen sulfide，H2S）調(diào)控PAH的可能機(jī)制，以期為PAH的治療提供新的思路。

1 PAH及其發(fā)生機(jī)制

PAH是一種常累及直徑＜500 μm的肺小動(dòng)脈的血管疾病，其所致的血管壁內(nèi)細(xì)胞異常增殖可引起肺動(dòng)脈中膜、內(nèi)膜和遠(yuǎn)端血管外膜增厚，誘發(fā)血管重構(gòu)及原位血栓形成，從而導(dǎo)致血管順應(yīng)性下降［6］。肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（pulmonary artery endothelial cells，PAECs）是肺動(dòng)脈中外層和血流之間的一道屏障，可保障肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）和成纖維細(xì)胞免受血漿中各種因子的直接刺激［7］。PAECs屏障遭到嚴(yán)重破壞時(shí)會(huì)導(dǎo)致PASMCs功能異常，從而加速血管穩(wěn)態(tài)破壞速度及血管重塑，這既是PAH形成的關(guān)鍵因素，也是誘發(fā)PAH進(jìn)展的重要因素。導(dǎo)致PAH患者肺動(dòng)脈重塑的病理過程非常復(fù)雜，涉及多種因素和基因調(diào)控，目前普遍認(rèn)為與PASMCs和PAECs過度增殖、微血栓形成和持續(xù)性肺血管收縮有關(guān)，上述情況均會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈閉塞，引起肺動(dòng)脈壓力異常升高。

2 H2S的概述

H2S是一種無色、可燃的水溶性氣體，其在體內(nèi)存在形式主要以硫氫化鈉為主，輔以游離的氣體分子狀態(tài)。近年來H2S作為體內(nèi)繼一氧化碳（carbon monoxide，CO）、一氧化氮（nitric oxide，NO）以外的第三種內(nèi)源性氣體信號(hào)分子，已引起研究者的廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，H2S能夠在哺乳動(dòng)物體內(nèi)合成且具有生理作用，其廣泛存在于動(dòng)脈組織、肌肉組織及胰腺、腦等重要器官內(nèi)，但線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞核內(nèi)的H2S作用效果并不一致。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，H2S主要來源于L-半胱氨酸，并通過胱硫醚-β-合成酶（cystathionine beta synthase，CBS）、 胱 硫 醚 -γ-裂 解 酶（cystathionine gamma lyase，CSE）和巰基呋喃磺化酶（mercaptopyruvate sulfurtransferase，MST）進(jìn)行氧化降解。在心血管系統(tǒng)中，H2S主要經(jīng)CSE催化生成，由于其高脂溶性，故能夠自由穿過生物膜，可調(diào)控心血管系統(tǒng)氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、血管舒張等，進(jìn)而對(duì)心臟和循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響［8］。

3 血管內(nèi)NO調(diào)控PASMCs

血管收縮因子內(nèi)皮素21和NO共同影響肺血管舒縮功能及調(diào)控PASMCs增殖［6］。研究表明，低氧誘導(dǎo)的PAH形成機(jī)制是內(nèi)皮素21/NO 平衡失調(diào)、PASMCs增殖及肺動(dòng)脈成纖維細(xì)胞向肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化［9］。血管收縮或舒張及血管重塑機(jī)制并不是完全分開的，如緩解PAH的有效藥物既可以減輕肺血管收縮，也可以抑制肺血管重塑。研究表明，大劑量前列環(huán)素或曲前列環(huán)素除具有血管擴(kuò)張作用外，還可以通過抑制PASMCs增殖而減輕肺動(dòng)脈壓力［10-11］。前列環(huán)素可抑制由血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖［12］。PAH患者肺組織中合成NO的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表達(dá)降低，磷酸二酯酶5（phosphodiesterase type 5，PDE5）表達(dá)增加，由此導(dǎo)致的環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）減少與肺血管重構(gòu)有關(guān)。而PDE5抑制劑和cGMP刺激劑用于治療PAH的機(jī)制是其增強(qiáng)了NO-cGMP途徑的作用［13］。

4 H2S在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的作用

研究證實(shí)，NO和H2S在心血管、免疫和神經(jīng)組織等多個(gè)系統(tǒng)中主要作為氧化還原調(diào)節(jié)因子［14-15］。NO-H2S分子的交互作用可能影響血管部分生理病理功能，如血管舒張、血管重塑（遷移和增殖）和血管生成，且在減輕缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷中起重要作用。H2S及其供體可能通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascuoar endothelial cell growth factor receptor 2，VEGFR2） 信 號(hào) 及 其下游效應(yīng)因子［16］如血管內(nèi)皮細(xì)胞中的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt/eNOS而促進(jìn)血管生成及減輕I/R損傷；H2S可以通過PI3K/Akt和p38/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路而阻止eNOS降解、下調(diào)eNOS表達(dá)、抑制eNOS活性或誘導(dǎo)eNOS磷酸化，從而導(dǎo)致NO產(chǎn)生［17-18］，此外其還可以干擾L型精氨酸/BH4轉(zhuǎn)變，使血紅素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）/CO比值升高等。同樣，H2S也可以通過抑制PDE5表達(dá)而阻斷cGMP降解，進(jìn)而間接發(fā)揮舒張血管作用［19］。H2S通過釋放Ca2+及誘導(dǎo)eNOS/NO產(chǎn)生也可能有助于血管舒張［20］。H2S可以通過VEGF/Akt/eNOS/NO/cGMP途徑而減輕氧化應(yīng)激，保護(hù)線粒體功能，保護(hù)心肌［21-22］。同樣地，NO藥物供體可以上調(diào)CSE生物利用度和表達(dá)，促進(jìn)H2S生成，從而產(chǎn)生舒張血管作用。而化學(xué)抑制CSE可減弱NO介導(dǎo)的cGMP形成、血管擴(kuò)張和血管生成［23］。

正常PASMCs表現(xiàn)為完全分化、靜止和收縮三種表型。血管和內(nèi)皮損傷及循環(huán)中炎癥細(xì)胞釋放出的各種生長(zhǎng)因子和纖維化因子可導(dǎo)致PASMCs從收縮表型向增殖（也稱合成）表型轉(zhuǎn)變［24］。增殖表型的PASMCs存在較強(qiáng)的增殖和遷移能力［25］。研究表明，H2S可能通過鉀離子通道蛋白硫醇的化學(xué)修飾或與NO相互作用而形成亞硝基硫醇，進(jìn)而觸發(fā)劑量依賴性血管反應(yīng)；H2S還可以與細(xì)胞內(nèi)氧化還原系統(tǒng)相互作用，如外源性補(bǔ)充H2S可刺激核因子相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf-2）激活，從而導(dǎo)致抗氧化防御反應(yīng)增強(qiáng)［26-27］。H2S還可以抑制NOX-1表達(dá)及其活性，從而減輕氧化應(yīng)激，或通過eNOS/NO信號(hào)通路和p38/MAPK信號(hào)通路對(duì)I/R損傷器官發(fā)揮保護(hù)作用［28］。既往研究表明，H2S有利于eNOS-/-小鼠缺血性血管重塑，但也有研究表明H2S的抗氧化保護(hù)作用在eNOS-/-小鼠中并不明顯［29］。無論是大鼠實(shí)驗(yàn)還是體外PASMCs實(shí)驗(yàn)，均發(fā)現(xiàn)外源性給予H2S供體能夠改善缺氧誘導(dǎo)的PASMCs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，表現(xiàn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白CHOP、活化轉(zhuǎn)錄因子6（activation transfer factor-6，ATF6）表達(dá)降低，同時(shí)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX4）表達(dá)降低［30］，說明H2S供體抑制了體內(nèi)NO系統(tǒng)激活誘發(fā)的氧化應(yīng)激。但目前關(guān)于H2S的抗氧化作用機(jī)制尚未完全明確，仍有待進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

研究表明，PAH整體治療費(fèi)用高且患者存活率很低，其1、3、5年存活率分別為68%、48%、34%［1］。近年來H2S通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激或抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控PAH的研究越來越多。筆者通過檢索、分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，H2S調(diào)控PASMCs的機(jī)制可能為通過VEGF/Akt/ eNOS途徑釋放NO，進(jìn)而擴(kuò)張血管，或通過CHOP/ATF-6途徑減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，還可能通過激活Nrf-2而影響抗氧化系統(tǒng)，這可能為PAH的治療提供新的思路。且未來如能研發(fā)新型的針對(duì)PDGF、TGF-β、NOX4等PASMCs上H2S作用位點(diǎn)的靶向緩釋藥物，將可能降低PAH患者用藥成本，減緩患者病情惡化速度。

作者貢獻(xiàn)：楊帆、吳建軍進(jìn)行文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)及可行性分析；楊帆進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理，并撰寫、修訂論文；吳建軍進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。