腦膠質瘤患者體內D-二聚體水平相關性的研究

王賽，王偉

（內蒙古民族大學第二臨床醫學院，內蒙古 牙克石 022150）

0 引言

作為神經系統最為常見的惡性腫瘤之一，神經膠質瘤不僅起病隱匿而且發展極為迅猛，同時兼具著浸潤性的生長及凋亡的抑制等生物學的特性。神經膠質瘤預后極差，且近年來的研究表明，國內不僅發病率逐年升高，而且患者預后不良事件頻發[1-2]。最有效控制疾病的方法就是早診斷、早治療。如今，有諸多通過研究神經膠質瘤患者體內血清、血漿甚至腦脊液中各種生化指標的變化來評估惡性程度、治療及預后的效果，主要內容包括侵襲性相關蛋白、酶類、游離DNA檢測及蛋白質譜等研究。多年研究已表明惡性腫瘤會直接或間接影響人類凝血功能，其中D-二聚體升高與疾病發展及預后相關性較強，具體相關強度仍需進一步探尋。

纖維蛋白降解產物包括X-寡聚體、D-二聚體、片段E等。其中X-寡聚體和D-二聚體又包含D-二聚體單位。因此D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能。血液的高凝狀態、DIC、腎臟相關性慢性疾病、器官移植的排斥反應、溶栓治療等，均可導致纖維蛋白降解產物升高。眾多研究表明，諸多惡性腫瘤例如胃癌、肝癌、直腸癌、胰腺癌，其惡性程度及預后程度與D-二聚體之間存在一定聯系。有研究證實血液的高凝狀態與惡性腫瘤密切相關，同時惡性腫瘤患者體內纖維蛋白原和D-二聚體的水平與健康人群具有統計學差異[3]。

1 膠質瘤促進D-二聚體生成的機制

1.1 膠質瘤激活纖溶系統

雖然腦膠質瘤細胞不直接侵犯血管，但會通過各種途徑導致血管內皮細胞的損失，從而激活纖-溶系統。比如腫瘤組織對顱內血管或組織的壓迫，缺氧甚至壞死的情況逐步在遠端組織體現出來；膠質瘤細胞可產生腫瘤壞死因子-α等細胞因子，其通過減少內皮細胞的鈣粘著蛋白從而對血管內皮細胞造成損傷[4]。膠質瘤細胞可以激活各類炎癥因子，例如白介素類炎癥因子。其中白細胞介素-1β損傷內皮細胞是通過增加細胞內鈣離子和一氧化氮的濃度[5]。上述多種途徑導致受損組織暴露膠原纖維，釋放組織因子，激活兩種凝血途徑形成血栓，繼發性纖溶可使血漿纖維蛋白降解產物、D-二聚體升高。

1.2 膠質瘤導致抗凝水平降低

有研究表明神經膠質瘤可能會激活體內抗凝機制，導致血漿酶原激活酶抑制因子明顯升高，并且和膠質瘤的惡性程度具有相關性，它可以抑制纖溶酶原激活劑，從而導致抗凝水平的降低[6]。神經膠質瘤細胞還可以抑制蛋白C系統的抗凝作用，其主要通過增加的TNF-α、IL-1β等細胞因子的表達。

1.3 血液高凝狀態

膠質瘤患者預后普遍較差，患者處于長期臥床狀態以及顱內腫瘤的局部壓迫等均可導致血液的高凝狀態，在內皮損傷激活血栓的前提下，緩慢的血流進一步加重顱內腫瘤及其他組織的微循環缺氧。纖溶酶原激活劑抑制因子的過度分泌，血管內皮生長因子過度表達，兩者共同的參與下，導致血液黏度異常增高、腫瘤間質內的液體體積急劇增加、紅細胞可塑變形性驟降等，多重因素進一步促使血液高凝狀態的形成。

2 膠質瘤與D-二聚體的相關性

2.1 膠質瘤惡性度與D-二聚體的相關性

目前世界上，診斷神經膠質瘤的首選無創輔助檢查方法仍舊是CT和MRI，CT檢查存在輻射，MRI檢查不僅耗時久且需要患者主觀配合，且影像學輔助檢查難以對膠質瘤惡性度有初步評估。病理活檢雖可以對膠質瘤惡性度進行準確分期，但創傷性檢查也伴隨著諸多風險和限制。2014年藍美銳等[7]研究結果顯示對照組及低度惡性膠質瘤組血漿中D-二聚體含量明顯低于高度惡性膠質瘤組，且差異具有統計學意義。2015年王艷蘭等[8]在關于膠質瘤患者體內凝血-纖溶檢測研究中發現，膠質瘤的惡性程度與Fib、D-二聚體和FDP的水平明顯相關，患者預后生存質量差通常伴隨著Fib、D-二聚體及FDP的表達過高，同時高級別膠質瘤組體內Fib、D-二聚體、FDP明顯高于低級別膠質瘤組。

2.2 D-二聚體與膠質瘤治療的相關性

針對原發病灶的治療仍舊是目前膠質瘤的主要治療方式，包括手術切除、立體定向放射治療（伽馬刀、X刀）、分割適形放射治療、BCNU靜脈化療、替莫唑胺口服藥物治療、中藥治療、生物治療等。然而僅次于原發病灶本身導致死亡的是惡性腫瘤治療后靜脈血栓事件。在加利福尼亞出院數據庫的回顧性分析中，Semrad等[9]指出，在診斷為惡性膠質瘤后的前6個月，靜脈血栓發生率為每年16.1%。JO等[10]報道發現靜脈血栓事件是腦腫瘤患者圍手術期最常見疾病。同時，該研究表明術后對神經外科手術高?；颊哌M行預防性抗凝用藥24 h或者48 h，不僅不會增加手術部位出血風險，而且使靜脈血栓事件降低了43%。另一份研究顯示，尿激酶型纖溶酶原活化物（u-PA）由膠質瘤細胞刺激分泌，并與其受體u-PAR結合，不僅激活纖溶系統，同時促進腫瘤細胞有絲分裂進程、加速細胞外基質的水解，最終導致腫瘤復發及侵犯周圍組織。國際上已有針對u-PAR進行核素顯像及放射性核素治療的研究[11]。

2.3 D-二聚體與膠質瘤復發的相關性

腦膠質瘤術后極易復發，及早發現、及早治療成為了預后防治復發的必要手段，術后患者往往均需長期反復地進行昂貴的核磁檢查。多項研究發現，肝癌、直腸癌及胃癌患者體內凝血-纖溶系統功能的異常在腫瘤生長擴散中起到了重要作用。其機制較為復雜，包括促凝物質和細胞因子的釋放，血管內皮損傷等諸多因素共同作用，與腫瘤復發、惡化及侵犯周圍組織具有一定聯系。腫瘤的壓迫及微血栓的形成可導致腫瘤細胞長期處于乏氧狀態，從而刺激腫瘤內血管的增生，促使膠質瘤復發的同時，還會導致膠質瘤細胞向惡性度更高的方向發展[12-13]。有研究表明，u-PA及u-PAR是惡性膠質瘤生物學的組成部分，與膠質瘤向周圍組織的侵犯存在一定相關性[14]。u-PA/u-PAR系統的激活，在升高D-二聚體水平的同時，也促進了腫瘤的進展和復發。

2.4 D-二聚體與膠質瘤預后的相關性

腦膠質瘤患者術后存在諸多風險因素，除腦膠質瘤細胞對神經系統的損害外，靜脈血栓事件的發生正在呈逐年上漲的趨勢。尤其是腦膠質瘤術后患者，加上術中操作對腦組織造成不可避免的損傷，會進一步加重凝血-纖溶系統的亢進，導致靜脈血栓性事件的發生。有研究表明，多種腫瘤的預后與凝血-纖溶功能之間存在著一定的聯系。根據Hoke等[15]的研究結果顯示，腦膠質瘤患者血漿中D-二聚體升高程度，能夠判斷患者的預后。且隨著D-二聚體水平的升高，患者生存期越短，生存質量越差，同時更容易發生靜脈血栓性事件。通過應用Pearson相關性分析及Logistic多因素分析，發現血漿內D-二聚體和FIB的水平與膠質瘤患者的病情進展程度及預后不良事件的發生均存在顯著的相關性[16-18]。研究顯示，相較于D-二聚體顯著升高組膠質瘤患者，未顯著升高組惡性膠質瘤患者的預后均較好且死亡率較低，二者差異有統計學意義。

3 總結

并非所有顱內腫瘤均可導致凝血纖溶系統功能的亢進。有研究表明，顱內腫瘤中，腦膜瘤并不能有效激活凝血-纖溶系統功能的亢進，且膠質瘤和腦膜瘤患者體內D-二聚體的含量具有統計學差異。由此我們可以得知，膠質瘤細胞激活凝血-纖溶系統亢進的機制十分復雜，患者體內D-二聚體的含量可能預示著膠質瘤的惡性程度及預后情況。D-二聚體還可能預示著腦膠質瘤的進展與復發；D-二聚體升高不僅代表纖溶亢進，同時伴隨靜脈血栓事件的發生，導致患者臨床死亡，因此預防性治療和針對uPA/uPAR系統進行針對性治療顯得十分有意義。同時，D-二聚體可以作為膠質瘤的獨立預后因子，膠質瘤患者D-二聚體水平與膠質瘤分級呈正相關，加強D-二聚體的監測對預防血栓、改善病人預后具有積極意義，且D-二聚體檢測便捷、對患者損傷小，具有良好的應用前景。