小劑量普萘洛爾治療嬰兒肝血管瘤療效

黃正奎 陳 瑜 王立丹 郭嚴延 馬 琦

(華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院放射科 武漢 430016)

嬰兒肝血管瘤(infantile hepatichemangioma,IHH)，是嬰兒期常見的肝臟良性腫瘤。大部分IHH具有典型的自發消退的病程，其消退時間可能為數月至數年不等?；純阂话銦o特殊臨床癥狀，起病隱匿，容易被臨床所忽視，但在IHH進行性增大過程中往往合并腫瘤破裂、凝血障礙、高輸出型心力衰竭、肝功能衰竭等嚴重并發癥從而危及患兒生命。目前普萘洛爾作為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物在臨床報道較多，但對IHH的療效報道較少，特別是對不同類型的IHH療效差異以及用藥劑量方面存在較多爭議。為此，本研究總結了應用小劑量1.0mg/kg普萘洛爾治療IHH的療效，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2013年5月～2018年5月我科共收治25例肝血管瘤患兒，年齡6d～8月，中位年齡2月；其中男12例，女13例。所有患兒均經腹部彩色多普勒超聲及CT或MRI確診?；純簲M行口服普萘洛爾治療前，詳細詢問病史，包括是否早產、出生時體重、有無家族史、心血管系統疾病、呼吸系統疾病等。入院后評估營養狀況、生長發育狀況、呼吸狀況。完善輔助檢查，包括血常規、肝腎功能、血糖、心臟彩超、心電圖。通過治療前檢查，排除心律失常、肝腎功能嚴重損害、重度房室傳導阻滯、嚴重先天性心臟病、氣管支氣管炎、哮喘等疾患。

1.2 治療方法

以上檢查結果經評估無服藥禁忌后，首次服藥0.5mg/(kg·d)，晨起頓服。服藥1月后復查監測肝功能、心電圖，如無不良反應藥量增加至1mg/(kg·d)，最大服藥劑量10mg。每月于門診復查肝臟彩超，病情無進展則維持藥量，常規服藥至患兒一歲半或血管瘤增殖期結束。復查肝臟CT，血管瘤明顯消退或瘤體強化減弱可逐漸減量至停藥，首次減量至0.5mg/(kg·d)，服藥2月，無不良反應及復發征象可停藥，囑患者定期隨訪。

1.3 用藥監測

用藥期間嚴密監測血壓、心率、呼吸、血糖等基本生命體征變化。新生兒(<1個月)不少于120次/min，嬰兒(1～12個月)不少于100次/min。服藥期間注意患兒有無低血糖、腹瀉、心率減慢、生長發育緩慢等癥狀。每月復查肝臟彩超，3～6月復查腹部CT觀察瘤體變化。評價標準參考Achauer分級標準：Ⅰ級瘤體縮小0～25%；Ⅱ級瘤體縮小>25%～50%；Ⅲ級瘤體縮小>50%～75%；Ⅳ級瘤體縮小>75%。停藥標準：血管瘤完全消退，或隨訪1年以上CT(MRI)顯示瘤體強化不明顯。

1.4 統計學處理

2 結果

患兒因黃疸就診2例，進行性腹脹7例、呼吸道感染2例、右腎發育不良1例、患兒因產前檢查或生后體檢發現肝臟病變4例。體表多發性血管瘤8例，占所有病例的32% ，位于頭面部、軀干、四肢等部位，均為表淺型血管瘤，2處～12處不等，血管瘤部位<5處3例，>5處5例，1例患兒為大面積表淺型血管瘤。

肝局灶性血管瘤13例，最大直徑17mm～195mm，平均最大直徑(50±46)mm；多灶性血管瘤4例，病灶2～5枚，直徑2mm～11mm；彌漫性血管瘤8例，大小不一病灶在肝臟內呈彌漫性分布，數量>5枚。有5～9例不同程度的肝功能異常：直接膽紅素DBIL升高9例，平均值為(14±11)μmol/L(參考值0～6.8μmol/L)；總膽紅素TBIL升高7例，平均(51±36)μmol/L(2～19μmol/L)；γ-谷氨酰轉肽酶γ-RT升高7例，平均(254±182)u/L(參考值0～50 u/L)；谷草轉氨酶AST升高6例，平均(66±27)u/L(參考值10～40u/L)；堿性磷酸酶ALP升高5例，平均(329±83)u/L(參考值42～220u/L)。心肌酶增高2例，肌酸激酶CK分別達到296u/L和3257u/L(參考值30～170u/L)。

25例肝血管瘤患兒服藥時間7～18月，平均服藥時間(13±1.8)月。瘤體縮小>75%(Ⅳ級)17例，>50%～75%(Ⅲ級)6例，>25%～50%(Ⅱ級)2例，0～25%(Ⅰ級)0例。

Ⅲ級、Ⅳ級均視為具有顯著療效，約為92%(23/25),其中局灶性病灶總有效率達100%(13/13)，多灶性病灶有效率為75%(3/4)，彌漫性病灶有效率為87.5%(7/8)。兩組間比較局灶性病灶與多灶性病灶差距具有統計學意義(P<0.05)；其余兩組間比較差異均無統計學意義。隨訪時間8～44月，平均隨訪時間(12±7.8)月，無復發病例，無嚴重不良反應及并發癥。

3 討論

1996年國際脈管性疾病研究協會(ISSVA)將嬰幼兒血管瘤分為普通類型血管瘤及復雜類型血管瘤，后者指累及重要臟器如肝臟、脾臟的血管瘤，其中肝臟血管瘤最為常見，稱為嬰兒肝血管瘤(infantile hepatic hemangioma,IHH)，為嬰兒常見的肝良性腫瘤[1]。根據瘤體在肝內的分布將其分為三型：局灶性、多灶性、彌漫性[2]。由于部分IHH患兒臨床癥狀不典型，容易被家長和臨床醫生所忽略，經常在體檢中偶然發現，或在產前檢查中診斷。本組病例僅有28%(7/25)由于進行性腹脹考慮腹部腫瘤就診，其余均為其他疾病就診或產檢發現肝臟異常。本組病例中伴有皮膚血管瘤的患兒占32%(8/25)，均為多發表淺血管瘤，這提示在體檢中發現有多處皮膚血管瘤時應建議超聲檢查是否合并內臟血管瘤。

Maria Gnarra等[3]認為局灶性肝血管瘤因其在患兒生后有快速消退的生物學特點，故大部分不需要醫療干預，而多灶性和彌漫性血管瘤需要臨床干預。對于無癥狀及并發癥的IHH患兒所采取的觀察療法，國外指南建議[2]至少每2周進行1次超聲檢查，在病情穩定的基礎上增加2周的隨訪間隔直至患兒1歲后，且對于具有不斷增殖可能性的IHH隨訪時間需要3～9年一直監測到瘤體完全消退才可以。一般較小局灶性和多灶性IHH無并發癥，但如果瘤體較大或彌漫性IHH通常合并嚴重并發癥[4]，如嚴重的充血性心力衰竭，暴發性肝衰竭，貧血，血小板減少(Kasabach-Merritt綜合征)，消耗性凝血障礙和腹腔出血，以及其他罕見癥狀如膽道梗阻伴黃疸、消化道梗阻等。國外學者報道[5]1995～2012年間的123例IHH死亡率為16%，其中彌漫性IHH的死亡率(60%)高于多灶性(40%)。而對于單發腫瘤直徑大于60mm也被認為是具有致命風險的類型，充血性心力衰竭為其死亡的獨立危險因素，腹腔間隔綜合征也是死亡的重要因素[6]。所以，雖然IHH有自然消退的可能性，但其在增殖期快速生長過程中可能伴隨以上嚴重并發癥從而危及患兒生命。

普萘洛爾(propranolol)是非選擇性腎上腺β受體阻滯藥，能競爭性拮抗神經遞質和兒茶酚胺對β受體的激動作用。2008年Léauté-Labrèz等法國兒科醫生首次報道普萘洛爾對治療血管瘤具有顯著作用[7]。2015年一篇前瞻性的多中心隨機對照研究表明[8]普萘洛爾對治療血管瘤安全有效，且已經被美國食品藥品監督管理局及歐洲藥品管理局批準用于治療嬰幼兒血管瘤 。國內外陸續報道了普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效和安全性評價，但應用于肝血管瘤報道較少[9～10]，缺乏前瞻性的研究。普萘洛爾在治療劑量方面尚未達成一致意見。2015年歐洲的專家共識推薦兒童血管瘤普萘洛爾用藥劑量為每日2～3mg/kg[8]。但有報道稱[11]相較于美國人，國內人群對普萘洛爾更加敏感，完全遵照執行歐美標準并不現實。為規范普萘洛爾在嬰幼兒血管瘤治療中的應用，避免過度治療或治療不足，減少并發癥的發生，國內學者也在研究適合中國患兒的血管瘤普萘洛爾用藥規范。有學者[12]對口服不同劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤進行了前瞻性對照研究，結果表明每日1mg/kg和2mg/kg劑量普萘洛爾治療效果均較好，不良反應少。小劑量沒有降低有效率及治愈率，亦未增加復發率。近年來，國內多位從事嬰幼兒血管瘤診治的不同專業專家制定了普萘洛爾用藥規范[13]，推薦劑量為每日1.0～1.5mg/kg，每日最大劑量不超過2.0mg/kg。兒科藥物HemangeolTM 口服溶液(propranolol hydrochloride，鹽酸普萘洛爾)已于2013年9月獲得美國FDA批準上市銷售，成為首個也是唯一用于增殖期嬰幼兒血管瘤的治療藥物。但在國內仍然應用的是普萘洛爾片劑，在其說明書中說明兒童用藥劑量為每日0.5～1.0mg/kg，且明確說明其血藥濃度高于成人。考慮到不明確的遠期不良反應及超劑量、超說明書用藥方面等問題，小劑量口服普萘洛爾在獲得療效的同時，提高了用藥安全性，減少了并發癥的發生，且患者依從性較好。

口服普耐洛爾不良反應發生率較低，且一般輕微。本組病例胃腸道反應6例，患兒有腹瀉、便秘、嘔吐等癥狀，癥狀輕微，未予特殊處理，不良反應1周左右消失。有報道稱患兒可能出現睡眠習慣改變(興奮或嗜睡)、低血壓、心動過緩、低血糖等癥狀[14]。普萘洛爾可抑制交感神經活性，使心臟傳導功能受阻，但不會造成嚴重不良后果[15]，患兒住院服藥期間監測24h動態心電圖，更好地協助臨床在用藥期間及時行相關處理。停藥時應逐漸減少服藥劑量至停藥，避免突然停藥對患兒產生不良影響，確保用藥安全性。

4 總結

IHH為兒童肝常見良性腫瘤，臨床治療方式選擇不一，應對個體進行充分的評估選擇合適的治療方案。小劑量口服普萘洛爾治療IHH療效確切，副作用小，給患兒帶來痛苦較小，也減輕了家長的經濟負擔，可以作為首要治療方案選擇。國內外對于IHH的治療缺乏大樣本及前瞻性研究分析，且尚無對IHH治療專家共識，希望本次的研究可以為臨床治療方案的選擇提供一定的幫助。