帕金森病疾病進展速度的基線特征分析

孟 徐，陳 濤，許夢圓，彭清韻，唐 佳，浦 婷，雷小光

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見于老年人的慢性進行性神經退行性疾病，其特征涉及運動和非運動障礙的異質癥狀。1990年-2015年，全球范圍內PD患病率以及由此導致的殘疾和死亡增加了一倍多，是現在增長最快的神經系統疾病[1]。

但迄今為止，臨床實踐中既無準確的早期客觀診斷指標，也無預防和阻止疾病發生與發展的有效方法。因此，早期評估患者的病程進展，根據每個患者的個人情況和需求量身定制個性化治療，是當前臨床醫生診療的一個重要考量。然而在實際臨床操作中，我國臨床醫生工作量較大，且大多患者是通過門診就診，在快速診療環境中使用費時耗力的統一帕金森病評定量表(UPDRS)存在一定困難。因此，本次研究擬通過比較不同起病癥狀(震顫/非震顫)、起病側(優勢側/非優勢側)PD患者之間疾病進展的差異，探索起病形式與疾病進展之間的關系；同時，通過分析患者起病時的基線特征(利手、性別、發病年齡)，探索基線臨床資料對疾病進展的影響，旨在提供“快速簡易”評估為臨床醫生減輕負擔提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2017年1月-2019年9月期間昆明醫科大學第一附屬醫院神經內科就診的PD患者共58名。納入標準：(1)根據2015年MDS國際運動障礙協會修訂的PD診斷標準[2]診斷為原發性PD的患者；(2)患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標準：(1)有認知功能障礙；(2)合并可能影響智能的精神疾病；(3)有嚴重心肺疾病、腫瘤等慢性消耗性疾病；(4)上肢因外傷、畸形等因素遺留手部功能障礙；(5)有腦卒中、腦炎、中毒性腦病等其他神經系統疾病；(6)因帕金森病做過腦深部電刺激治療。

1.2 疾病進展評估 本研究根據MDS-UPDRS第三部分(UPDRS-Ⅲ)對運動功能進行評分，包括了身體各部分的僵硬度、運動遲緩和震顫評估，所有項目都按從正常表現到喪失能力的5級評分，對運動癥狀的嚴重程度進行宏觀評估[3]。所有分析數據均在患者“關”期狀態下采集。對未接受治療患者不予處理，對已接受治療患者則根據其用藥方案囑其停藥24 h或72 h以上，當患者提到他們處于或接近最差的運動功能減退狀態，并且錐體外系癥狀的存在和嚴重程度與其陳述一致，則認為處于“關”期狀態。

本次研究中，我們定義病程為從患者記憶中首次出現運動癥狀的時間點到本次研究評估的時間點之間的持續時間，將疾病嚴重程度隨時間的平均進展計算為H-Y分級除以病程(年)，以H-Y pro表示(單位：分/年)。同時，我們還以UPDRS pro(單位：分/年)表示運動功能隨時間的平均進展，計算為UPDRS-Ⅲ評分除以病程(y)；以UPDRS-D pro(單位：分/年)表示優勢側肢體運動功能隨時間的平均進展，計算為優勢側肢體UPDRS(UPDRS-D)評分除以病程(年)；以UPDRS-ND pro(單位：分/年)表示非優勢側肢體運動功能隨時間的平均進展，計算為非優勢側肢體UPDRS(UPDRS-ND)評分除以病程(年)。

1.3 統計學方法 將所采集信息錄入數據庫，使用SPSS 25.0軟件對數據進行統計學分析，以P<0.05表示具有統計學意義。

2 結 果

2.1 樣本概貌 58例患者分布情況及不同起病形式、起病側分組之間的差異分析(見表1)。共納入男性患者32名、女性患者26名；右利手53名，左利手5名；平均年齡為(65.10±9.81)歲，發病年齡為(59.07±10.38)歲；平均病程[3.04(5.17)]年；H-Y早期患者50例，晚期患者8例；平均UPDRS評分(44.99±22.15)分，平均UPDRS-D評分(14.03±8.12)分，平均UPDRS-ND評分(15.57±7.68)分。如表1所示，不同起病癥狀、起病側分組患者之間性別、利手、年齡、病程、UPDRS評分和UPDRS-D評分的差異無統計學意義；在不同起病癥狀分組間的發病年齡差異無統計學意義(P>0.05)，但非優勢組患者的平均發病年齡>60歲，且與優勢組之間的差異具有統計學意義(61.79±8.67 vs 55.17±11.24，P=0.026)；起病癥狀在早/晚期患者間的分布有臨界性差異，中晚期患者中震顫起病占比稍多(P=0.05)；但起病側在早/中晚期患者間差異無統計學意義(P>0.05)；震顫組和非震顫組患者之間UPDRS-ND評分的差異無統計學意義(P>0.05)，但非優勢組患者的UPDRS-ND分數值大于優勢側起病組(18.14±6.28 vs 13.22±8.22，P=0.019)。

表1 樣本分布情況及差異分析

2.2 進展速度與起病形式、利手和性別 如表2所示，震顫組與非震顫組之間的H-Y pro、UPDRS pro、UPDRS-D pro和UPDRS-ND pro差異均無統計學意義(P>0.05)；優勢組和非優勢組之間的H-Y pro、UPDRS pro、UPDRS-D pro差異無統計學意義(P>0.05)，但UPDRS-ND pro(6.74分/年)大于優勢側起病組(2.25分/年)更快，差異具有統計學意義(P=0.020)。此外，優勢組患者的UPDRS-D pro快于UPDRS-ND pro;非優勢組患者的UPDRS-ND pro快于UPDRS-D pro，差異均具有統計學意義(P<0.05)(見表3)。不同利手和性別分組患者之間的H-Y pro、UPDRS pro、UPDRS-D pro和UPDRS-ND pro均無統計學差異(見表2)。對不同癥狀、起病側分組患者的疾病進展進行性別差異分析顯示，男性震顫起病組患者的H-Y pro[1.01(1.51)vs 0.40(0.88),P=0.040]、UPDRS pro[20.36(29.83)vs 6.66(15.50),P=0.048]比女性震顫起病更快，男性非優勢側起病組患者的H-Y pro比女性非優勢側起病更快[0.86(0.86)vs 0.43(0.51),P=0.013]，差異具有統計學意義。

表2 不同分組患者的進展速度[Mann-Whitney U檢驗，M(QR)]

表3 不同起病側患者兩側肢體進展速度[M(QR)]的比較

2.3 進展速度與發病年齡 采用Spearman秩相關性分析依次對發病年齡和進展速度之間的相關性進行分析，發病年齡與H-Y pro之間存在低度的正向關系，發病年齡與UPDRS pro、UPDRS-D pro、UPDRS-ND pro之間分別存在中度的正向關系(見表4)。此外，本次研究根據患者發病年齡是否≤60歲，將患者分為早發組PD(≤60歲)和晚發組(>60歲)，并依次對不同起病癥狀、起病側分組患者的進展速度與發病年齡早/晚進行Spearman秩相關性分析，結果顯示，發病年齡晚與非震顫起病或優勢側起病患者的UPDRS-D pro有關(P<0.05)。

表4 發病年齡與進展速度的Spearman秩相關性分析

2.4 運動障礙進展速度的多因素分析 采用多因素方差分析對起病癥狀(震顫/非震顫)、起病側(優勢/非優勢)、利手(左/右利手)、發病年齡(早/晚發組)和性別(男/女)等因素對UPDRS pro的影響進行分析。通過4.1～4.4的分析以及每個單因素對UPDRS pro的影響分析可知，相比其他因素，發病年齡對UPDRS pro存在顯著影響，然后依次是性別、利手、起病側、起病癥狀，因此以發病年齡為基礎，逐個加入相關因素進行建模分析。結果(見表 5)：(1)在發病年齡與其他因素的兩兩組合中，發病年齡與利手(模型2.1)、發病年齡與性別(模型2.2)對UPDRS pro存在影響(P<0.05)，且利手影響稍大；(2)通過模型2.2與模型3.1的比較可知，利手可能通過影響發病年齡、性別而間接影響了UPDRS pro；(3)通過模型3.1、模型3.2、模型3.3的比較可知，起病側可能通過發病年齡、利手和性別而間接影響了UPDRS pro；(4)4個影響因素的組合中，發病年齡、利手、性別與起病側的組合(模型4.1)對UPDRS pro存在影響(P<0.05)；(5)通過模型4.1、模型4.2、模型4.3、模型4.4與模型5的相互比較可知，起病癥狀(震顫/非震顫)改變了起病側、發病年齡、利手、性別等因素對UPDRS-Ⅲ進展速度的影響；(6)發病年齡、性別、利手、起病側與起病癥狀5個因素的組合(模型5)對UPDRS pro存在影響(P<0.05)。對發病年齡(早/晚)、性別(男/女)、利手(左/右)、起病側(優勢/非優勢)與起病癥狀(震顫/非震顫)的組合(模型5，見表 5)中各影響因素及交互作用進一步分析，結果顯示(見表6)：(1)相比其他因素，發病年齡、性別分別對UPDRS pro存在影響(P<0.05)，且發病年齡影響稍大；(2)發病年齡越大UPDRS pro越快，在左利手患者中，晚發組的UPDRS pro明顯比早發組更快(見圖 1)；(3)起病癥狀可能通過影響利手和發病年齡而間接影響UPDRS pro，與起病側對利手、發病年齡產生的影響類似。

表5 UPDRS pro相關影響因素建模

表6 模型5中各因素的交互作用及其對UPDRS pro的影響分析

左利手患者中，晚發組的UPDRS pro明顯比早發組更快

3 討 論

3.1 震顫作為起病癥狀影響疾病進展 臨床問診過程中，我們發現大多數患者無法判斷“肌強直”和“運動遲緩”體征，多以“肢體無力”或“肢體抖動”就診，其中“震顫”相對其他癥狀更加“可見”，患者回憶及答復率較高。此次研究中，有55.2%的患者以震顫起病，低于其他研究報告的60%～80%[4,5]，可能是樣本量較小的原因，但仍然提示震顫比其他運動癥狀(運動遲緩、肌強直)更常見。此外，盡管無統計學差異(P>0.05)，但我們發現非震顫起病患者H-Y分級、UPDRS運動評分的進展速度均比震顫起病患者更快，且男性和女性患者的H-Y分級、UPDRS運動評分進展速度受起病癥狀(震顫/非震顫)影響(P<0.05)，這在一定程度上支持了非震顫型PD可作為運動障礙進展的預測因素。現有研究普遍認為震顫是一種良性表型，在PD進展過程中，震顫為主型PD可能對多巴胺替代治療反應較差、疾病進展更緩慢以及預后更好[6～9]。因此，臨床醫生在新診斷PD患者中鑒別“震顫”，是簡便且有意義的選擇。

3.2 起病側影響疾病進展

3.2.1 起病側傾向仍不明確 PD起病形式不僅包括起病癥狀，也包括了單側起病這一特征。在此次觀察的震顫起病患者中，以優勢側起病和非優勢側起病比例無明顯差異(41.38% vs 58.62%)；在非震顫起病患者中，優勢側起病和非優勢側起病患者均各占一半。然而，雖然有研究者傾向于認為優勢側先起病[10～13]，但我們沒有發現這種傾向，這與Djaldetti等人的回顧性研究結果類似：PD起病側的選擇隨機的[14]。

目前PD起病側的偏向仍是一個謎。一個可能的解釋是利手不是PD不對稱的主要機制，如果有作用的話，可能也只是一個次要的作用[15]。還有許多研究認為，PD起病及進展中的不對稱可能是來源于健康大腦半球不對稱的多巴胺水平[16]或大腦皮質不對稱的連接纖維[17]，也有可能是來源于兩側肢體之間不同活動量導致的功能改善[18,19]。也存在一種假設認為這種不對稱可能與雙側大腦半球之間不對稱的神經儲備有關[20](這種神經儲備在PD起病時已體現出一定的運動補償能力，即直到黑質致密部中一半以上的多巴胺能神經元死亡時，PD患者才出現臨床癥狀)[21]。

3.2.2 起病側癥狀持續重于對側 在此次研究中，我們發現以優勢側起病的患者，優勢側UPDRS評分(UPDRS-D)高于非優勢側；反之，以非優勢側起病的患者，非優勢側UPDRS評分(UPDRS-ND)就高于優勢側。這與患者起病側通常也是運動癥狀較嚴重一側[10]結論相符。這種癥狀嚴重性的不對稱，可以長期保持，也為目前大多數臨床研究者所認同。

3.2.3 起病側進展更快，但非優勢側進展速度更依賴于起病側 我們發現與優勢側起病患者相比，非優勢側起病患者的UPDRS-ND隨時間的平均進展更快(6.74 vs 2.25，P<0.05)；與UPDRS-D隨時間的平均進展相比，非優勢側起病患者的UPDRS-ND明顯進展更快(6.74 vs 3.79，P<0.01)。這表明在PD進展過程中，起病側運動障礙進展比非起病側更快。而且進展速度對起病側的依賴性也是不對稱的：優勢側進展速度更容易保持恒定，而非優勢側對起病側依賴很強，即如果優勢側起病，那么非優勢側進展較慢，如果非優勢側起病，那么非優勢側進展速度就大大加快。因此，鼓勵非優勢側起病患者更多注重非優勢的功能鍛煉，可能有一定的臨床意義。

3.2.4 起病側與利手共同影響運動障礙進展 通過多因素分析，我們發現起病側(優勢/非優勢)不單獨對UPDRS-Ⅲ進展速度產生影響，但它的存在可改變發病年齡、利手、性別等因素的影響程度，尤其是當起病側與利手同時存在時，目前缺乏類似的研究。有許多對右利手PD患者的研究認為左側起病的患者可能運動癥狀進展速度更慢[9,22,23]，可能提示了優勢側起病患者進展更快，但這些研究不僅缺乏與左利手患者的對比，也沒有討論利手與起病側對疾病進展的相互作用可能。未來還需要更多類似的研究進行探索。

3.3 發病年齡影響疾病進展 此次研究結果顯示，發病年齡與疾病進展速度之間存在強烈的正向關系，即隨著發病年齡的增長，每年H-Y分級、UPDRS-Ⅲ總分、優勢側UPDRS和非優勢側UPDRS的平均進展隨之增加(P<0.05)。這與目前對晚發性PD比早發性PD進展更快的普遍認識相符[24～26]。

此外，在與性別、利手、起病側和起病癥狀等因素共同作用時，發病年齡依然能夠獨立影響UPDRS-Ⅲ進展速度，表現出發病年齡越大進展速度越快的效應。而且由于存在明顯的早晚發組與左右利手的交互效應，我們認為這種“年齡越大進展越快”的效應，在左利手患者中更為明顯和突出(見圖1)。考慮到此次研究中左利手患者人數較少，但仍然出現相對極端的表現，我們認為增加左利手患者的研究關注是值得注意的研究方向。

3.4 性別影響疾病進展 除了發病年齡以外，性別也被認為是可能影響PD表型的基本人口特征之一，并可能被認為是PD進展的獨立影響因素[27]。在此次研究中，我們對不同起病癥狀和起病側分組患者進行了性別差異分析，發現震顫起病和非優勢側起病患者的H-Y分級進展速度明顯存在性別差異(P<0.05)，均表現出男性比女性更快的趨勢；而在非震顫起病和優勢側起病患者中男性和女性無明顯差別。這說明了性別與起病癥狀、起病側對H-Y分級進展速度的影響可能存在交互效應，女性患者的性別保護作用只有在震顫起病和非優勢側起病的患者中才能體現。

有研究認為，女性PD患者疾病進展更慢可能是由于震顫起病患者進展速度較慢[28]，而女性更容易以震顫起病[28,29]的原因。然而，通過性別與其他影響因素的共同分析，我們發現性別能夠獨立影響UPDRS-Ⅲ進展速度(P<0.05)，與其他因素之間不存在交互效應。而起病癥狀(震顫/非震顫)與起病側(優勢/非優勢)卻可能通過影響利手、性別等因素間接影響進展速度，因此我們認為女性在PD中表現出的性別保護作用并不是因為與其他因素(如震顫)之間的關聯而存在。

綜上所述，PD的疾病進展受多種因素共同影響，診斷時的起病癥狀、起病側、利手、性別和發病年齡等基線資料可作為評估疾病進展的考量因素。震顫在表型、治療反應及疾病進展上均有其特殊性，震顫起病可能預示著更緩慢的疾病進展，對于新診斷或早期PD患者，早期識別對于評估疾病進展是有臨床意義的。同時，在診斷早期應關注患者的利手及起病側，優勢側起病可能預示著更快的疾病進展，并可能與利手對疾病進展存在相互作用，還需進行更多的研究探索。此外，發病年齡越大進展速度越快，且這種效應在人數較少的左利手患者中反而更為明顯和突出，因此我們認為增加對左利手患者的研究關注是值得注意的研究方向。最后，此次研究結果顯示，性別能夠獨立影響進展速度，“女性PD患者運動功能惡化速度更慢”這一趨勢的存在與女性和其他因素(如震顫)之間的聯系無關，但可能在震顫起病和非優勢側起病患者中才能體現。

本研究存在的不足之處：首先，此次研究不能完全排除帕金森綜合征的可能性，因為早期PD患者的登記和相對較短的隨訪。其次，本次研究中納入的左利手患者數量較少，這可能與全體人群中僅10%左利手有關[30]，但仍需要納入更多左利手患者作對照的進一步研究。