1例被誤診為“轉換性癔癥”的CASPR2抗體介導的鉀離子通道相關疾病Morvan綜合征

馬靜麗，王建暉，孟 毅，李彥杰，喬明亮，李鋒森

莫旺綜合征(Morvan syndrome)是一種臨床上較為少見的疾病，該病多與自身免疫方面相關，最早是由法國人Morvan(1890)所發現，并對其進行命名。伴有Morvan syndrome的患者血清中可查出(voltage-gated potassium channel,VGKC)復合物相關抗體，其中以接觸蛋白相關蛋白-2(contactin associated protein-like 2,CASPR2)[1]抗體最為常見。之前有報道，該病中存在腰痛及四肢疼痛等伴隨癥狀，經激素沖擊療法并輔以托吡酯對癥治療后該癥狀緩解?，F將我院收治的1例CASPR2抗體介導的鉀離子通道相關疾病Morvan syndrome的診治過程報道如下。

1 臨床資料

患者，女，38歲，1 m前無明顯誘因出現腰痛及雙下肢疼痛，呈發作性，每次發作前自覺有熱氣自足底上沖至腰骶部，其后出現腰骶部及雙下肢疼痛，有憋脹感，持續3 h左右緩解，遂至當地省人民醫院就診，以“轉換性癔癥”為診斷收入院，給予相關治療，癥狀未見明顯改善；出院后至我院門診就診，給予“卡馬西平、氯硝西泮、黛力新”等藥物及中藥湯劑口服，后自覺未再出現熱氣自足底上沖至腰骶部等癥狀。入院癥見：患者神志清，精神差，持續性腰骶部及雙下肢酸脹疼痛，行走稍受限，時而自覺下肢肌肉跳動，納食可，睡眠差，入睡困難，每晚3 h左右，二便調?；颊呒韧贰€人史及家族史無特殊。入院后查體：T：36.2 ℃，R：19次/min，Bp：116/86 mm Hg，P：85次/min；心、肺、腹部未見明顯異常。神志清楚，語言流利，高級智能粗測正常；腦神經檢查未見異常；四肢肌力、肌張力正常，腰椎生理曲度存在，腰椎功能活動度：前屈(80°)可誘發腰部疼痛不適、后伸(30°)、左側屈(25°)、左后旋(30°)、右側屈(25°)、右后旋(30°)，腰椎旁肌肉質硬增厚，條索樣改變，直腿抬高試驗及加強試驗陰性；“4”字試驗陰性，仰臥挺腹試驗陰性，梨狀肌緊張試驗陰性，髖關節過伸過屈試驗陰性，股神經牽拉試驗陰性；膝腱反射、跟腱反射減退，共濟運動和感覺系統未見異常，生理反射正常，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：頭部MRI提示：未見明顯異常。頸胸腰磁共振提示：(1)頸椎退變并C6/7椎間盤輕度突出；(2)C6椎體略變扁，建議動態觀察；(3)胸、腰椎輕度退行性變；(4)后腰部皮下筋膜炎可能。脊髓血管成像提示：脊髓血管成像未見明顯異常。雙下肢肌電圖提示：雙下肢神經肌電圖結果正常。胸部CT平掃+增強掃描提示：左肺及右下肺少許滲出影,左下肺小索條影；考慮炎性改變；雙側少量胸腔積液。腦脊液生化：腺苷脫氨酶<1.0 U/L、氯125.6 mmol/L、葡萄糖3.64 mmol/L、乳酸脫氫酶5 U/L，2019年9月2日18：06 腦脊液常規：顏色:無色;透明度:清晰透明;蛋白定性:陰性;有核細胞總數<10×106/L。彩超結果示：彩超提示：二尖瓣、三尖瓣輕度反流；甲狀腺彩超示；甲狀腺左側葉混合性結節；余消化系統彩超、婦科彩超未見異常?；颊吒蚊篙p度增高(ALT：95.2；AST：49.5)，余血常規、尿常規、糞便常規、血脂、血糖、腎功能、電解質、微量元素、甲狀腺功能、激素6項、傳染病篩查、血沉等檢查結果未見明顯異常。

2 治療及轉歸

西醫治療上以營養神經、止痛及其它對癥支持治療為主?；颊咛弁疵黠@，給予地佐辛注射液止痛，口服加巴噴丁膠囊、普瑞巴林膠囊改善神經疼痛，效果欠佳，請心理科醫師會診，考慮焦慮抑郁狀態，給予米氮平片及氯硝西泮片調節情緒，癥狀未見明顯緩解。重新審查診療思路，定位：周圍神經(腰骶部及雙下肢酸脹疼痛)、中樞神經(眠差，入睡困難)、肌肉(下肢肌肉跳動)；定性：根據“Midnights”原則：考慮為M-metablism代謝性、I-inflammation炎癥、N-neoplasm腫瘤、I-infection感染等可能性大，遂行自身免疫性腦炎及副腫瘤綜合征相關抗體檢查。結果提示：CASPR2抗體強陽性，平均每200倍視野可見(205±9)個陽性細胞(見圖1)。副腫瘤綜合征抗體：抗神經元抗體免疫印跡法結果報告提示陰性(見圖2)。考慮為CASPR2抗體介導的鉀離子通道相關疾病Morvan syndrome，診斷明確后，給予糖皮質激素沖擊治療，方法為：甲潑尼龍1000 mg/d，連續靜脈滴注3 d，然后改為500 mg/d，靜脈滴注3 d。經治療1 w后癥狀逐漸改善，激素逐漸減量，60 mg時改為口服醋酸潑尼松；之后每2 w減5 mg。治療后出院情況：患者訴腰骶部酸脹疼痛較前明顯減輕，雙下肢酸脹疼痛好轉，未訴雙膝關節附近酸脹疼痛，未訴雙下肢無處安放，他人攙扶下可行走，雙下肢無力較前改善，未訴下肢肌肉跳動，納食可，睡眠較前改善，容易入眠，小便尚可，大便正常。出院當天復查：血清自身免疫相關性腦炎抗體檢查結果：CASPR2抗體強陽性，平均每200倍視野可見(123±6)個陽性細胞(見圖3)。2 m后隨訪：此時醋酸潑尼松減為10 mg口服，患者訴腰骶部及雙下肢酸脹疼痛未再出現，睡眠正常，基本可達到7 h左右，復查血清自身免疫相關性腦炎抗體檢查結果：CASPR2抗體強陽性，平均每200倍視野可見(25±5)個陽性細胞(見圖4)。囑患者定期復查，繼續隨訪。

圖1 血清自身免疫相關性腦炎抗體(2019.09.02)

圖2 副腫瘤綜合征相關抗體

圖3 出院當天復查血清自身免疫相關性腦炎抗體(2019.09.20)

圖4 出院2 m后隨訪血清自身免疫相關性腦炎抗體(2019.11.22)

3 討 論

隨著臨床醫學的進步與發展，神經元表面抗體綜合征(neuronal surface antibody associatedsyndromes，NSAS)[2]逐漸被臨床醫生所關注，并被收集報道，其中以CASPR2抗體介導的鉀離子通道相關疾病Morvan syndrome的報道相對較少。Morvan syndrome的特征性表現主要是周圍神經過度興奮、自主神經功能障礙和中樞神經系統的癥狀，并伴有電壓門控鉀通道(voltage-gated potassium channel,VGKC)抗體陽性[3]。VGKC抗體包括抗接觸蛋白關聯蛋白樣蛋白2(contactin-associatedprotein-like 2，CASPR2)抗體、抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma inactivated-1，LGI-1)抗體及一些未加命名的抗體[4]，肌肉和神經系統可檢測出大量的VGKC抗體，該抗體主要參與介導鉀離子跨膜轉運，與中樞神經系統和周圍神經系統的興奮性密不可分。一般來說，Morvan syndrome患者大多在血清中具有VGKC抗體而在腦脊液中未曾報告，并且以抗CASPR2抗體更多見[5]，CASPR2是一種VGKC亞基相關膜蛋白，包含多個結構域組成的細胞外序列，對髓鞘郎飛結處VGKC亞基Kv1.1和Kv1.2通道共定位具有重要作用[6]，CASPR2抗體陽性，可導致邊緣性腦炎(LE)、Morvan syndrome、ISSAC綜合征等[7]。Morvan syndrome的特征性臨床癥狀主要表現為以下4個方面[8]：(1)肌纖維抽搐或神經性肌強直；(2)植物神經癥狀；(3)睡眠異常；(4)有生動幻覺且癥狀波動的腦病。診斷時應與Isaacs綜合征和邊緣葉腦炎相鑒別[8～10]。Isaacs綜合征主要表現為周圍神經過度興奮，一般來說，無中樞神經系統受累表現；而邊緣葉腦炎多以中樞神經系統受損為表現，頭部MRI檢查可見邊緣系統病變，Morvan syndrome患者則同時存在中樞神經系統及周圍神經系統癥狀，值得關注的是，大多數患者的頭部核磁共振檢查結果卻表現為正常[11]，這也是誤導臨床醫生診療思路的問題，治療方面，查閱文獻發現，免疫抑制治療對抗Caspr2抗體介導的鉀離子通道相關疾病療效顯著，最常用的一線免疫療法是激素、免疫球蛋白和血漿交換或上述的聯合治療[4]。

該病男性好發，男女比例為13∶1，平均報告年齡是52 y[11]，可合并胸腺瘤或其他部位腫瘤。在Morvan syndrome這類患者中，部分可累及中樞神經系統，主要表現為睡眠異?；蚓裥袨檎系K[12,13]，患者周圍神經系統癥狀通常是其早期且較為特征性的臨床表現，以肌顫搐和肌束顫動為主，可觸及一群或一塊肌肉在靜止狀態下發生短暫而不自主的收縮，多數情況下，甚至肉眼可見，肌電圖可表現為肌肉在放松的狀態下出現自發、持續、快速的二聯、三聯或多聯的運動單位放電活動，肌顫電位和纖顫電位也很常見，但也有肌電圖正常的報道，考慮為可能為發病早期還未累及肌肉或肌肉損傷還不嚴重，肌電圖還未反映出肌肉損傷，提示肌電圖正常的患者不能完全排外Morvan syndrome[14]。查閱文獻發現，梅奧診所收集的316例抗VGKC抗體陽性的患者的臨床資料，159例(50.32%)表現為疼痛，其中單有疼痛的患者占28.30%(45/159)、疼痛伴隨神經系統的癥狀占71.70%(114/159)；發病特點來說，這種疼痛多呈亞急性發病，并且主要表現為神經病理性疼痛，少數類似于纖維肌痛綜合征(5.66%，9/159)和心理因素(13.21%，21/159)[15]，在抗CASPR2抗體陽性的患者中，最常見的臨床表現是疼痛，然而，這種癥狀容易被誤診和忽視，因此應重視疼痛與Morvan syndrome之間的相關性，尤其是對于疼痛長期持續且療效差的患者[1]。目前診斷Morvan syndrome主要依據患者臨床癥狀及體征，配合血、腦脊液抗神經元表面抗體檢測及頭部核磁共振、肌電圖等輔助檢查最終確診[16]。

朱秀杰[17]報道的1例被誤診的莫旺綜合征為男性，且腰椎MRI提示腰4～5椎間盤變形并往后膨出，因此腰痛的原因并不明確，由于后續腦脊液復查被拒，診斷及治療方面具有個體性。本例患者不僅為少見的年輕女性，Morvan syndrome的核心癥狀也較少，而且患者頭部MRI、肌電圖、胸部CT等均無明顯異常，所以容易誤診，但其腰椎MRI提示并無明顯特殊病變支持其腰痛及雙下肢疼痛癥狀，根據癥狀及相關抗體檢查，排除其他可能性疾病后仍可診斷。本例患者患病初期發病時自覺有熱氣自足底上沖至腰骶部，考慮為自主神經功能障礙，并有眠差，入睡困難，每晚睡眠時間約3 h左右、腰骶部及雙下肢酸脹疼痛、下肢肌肉跳動等中樞神經及周圍神經病變表現，且存在血清抗CASPR2抗體陽性，最終確診為此病。從治療方面來看，臨床上常用的鎮靜、鎮痛、催眠及抗抑郁藥物等僅為Morvan syndrome的對癥支持治療，研究發現最根本的是給予激素或免疫抑制劑等清除體內相關的自身免疫性抗體[18]。本例患者治療上曾先后給予氯硝西泮片、加巴噴丁膠囊、普瑞巴林膠囊、米氮平片、度洛西汀腸溶片等療效欠佳，使用糖皮質激素沖擊治療后癥狀較前明顯好轉。

由于Morvan syndrome是一種極為罕見的免疫相關性疾病，如若癥狀不典型，更易被漏診或誤診,通過報道這個案例，我們想強調對于臨床癥狀不典型，如存在腰部及四肢持續性疼痛癥狀常規檢查無法明確病因、失眠且療效差，一般輔助檢查未發現異常，我們需拓展思路，考慮此病，早做診斷，盡早使用免疫調節治療，提高臨床療效，縮短病程，減輕患者經濟及精神負擔，改善患者生活質量。