一個腓骨肌萎縮癥2型核心家系臨床表型及矯形手術治療

段麗芬，劉紅仙，楊昭慶，王惠萍，陳文洋

腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)，又稱遺傳性運動感覺神經病(hereditary motor and sensory neuropathy,HMSN)，由法國神經病學家Charcot 和Marie以及英國神經病學家Tooth于1886年率先報告。CMT是一組具有高度臨床和遺傳異質性的周圍神經單基因遺傳病[1]，其遺傳方式有：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖顯性和隱性遺傳[2,3]，目前發現80余種致病基因，近1000余個突變可導致該病的發生，CMT發病率約為1/2500到1/10000不等。CMT通常于兒童期或青少年期發病，臨床主要表現為慢性進行性四肢遠端肌無力和肌萎縮伴隨感覺減退、腱反射消失或減退，伴高弓足和脊柱側彎等骨骼畸形為特征的周圍神經病。CMT目前尚無逆轉病程的特異性治療方法，可穿戴矯形鞋聯合物理治療、外科矯形手術等對癥治療，手術外科治療的報道較少?；趯MT的遺傳學和臨床診治的現狀，本研究對一個MFN2基因確診的CMT家系進行臨床特征和矯形手術治療效果進行總結分析，以期對臨床治療進行指導。

1 臨床資料

一個來自云南省曲靖山區的核心家系，包括先證者及其父親、母親和妹妹(見圖1)。先證者，男，10歲，3歲前里程碑發育正常，3歲后出現雙足姿勢異常，行走時雙足內收、無力，易摔倒，逐漸加重后出現雙足完全內翻，雙側足背外側著地行走，雙下肢肌肉萎縮，5歲后出現雙手掌肌肉萎縮、姿勢異常(手指屈曲，不能伸直)，寫字困難，無法進行精細動作。個人史：患兒為G1P1，足月順產，出生體重2.5 Kg，出生時有窒息史。既往史：否認藥物過敏史，否認外傷手術史；家族史：患兒母親8～9歲逐漸出現行走姿勢異常及四肢肌肉萎縮，之后出現下肢癱瘓，現僅能獨坐，不能站立和行走，四肢纖細、消瘦，肌容積明顯減少；語言和智力發育正常。G2P2：女，8歲，4歲后出現與先證者類似癥狀，下肢無力姿勢異常后出現雙足內翻，足背外側行走，肌肉萎縮無力。查體：語言認知正常，雙手指屈曲無法伸直，雙下肢馬蹄內翻足，足內側可見皮膚皺褶，足外側皮質增厚、胼胝形成，雙側足底不能著地，雙側足背外側著地行走，雙側跟腱及跖腱膜緊、攣縮，雙足背伸、屈曲、外展、內收功能均受限。顱神經查體未見異常，四肢肌肉萎縮，肌容積明顯減低，遠端肌肉萎縮明顯，四肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力增高，腹壁反射對稱引出，膝反射未引出，雙側Babinski征未引出，腦膜刺激征陰性。

圖1 腓骨肌萎縮綜合征患者家系圖譜，箭頭指示先證者

輔助檢查：血生化、銅藍蛋白、血常規、血漿氨、血氣、腦脊液常規和生化、甲狀腺功能、腎上腺功能、TORCH、抗核抗體、微量元素均正常。周圍神經傳導功能：四肢多條受檢神經運動、感覺傳導功能異常，表現為：(1)雙側脛、腓總、正中、尺神經復合肌肉動作電位(CMAP)均未引出；雙側股、橈神經CMAP波幅降低；(2)各受檢神經F波均未引出；(3)各受檢神經感覺神經動作電位(SNAP)均未引出。神經傳導檢測結果提示有四肢廣泛性周圍神經病變，傳導阻滯，軸索病變為主可能，遠端重于近端。雙髖關節未見明顯異常。肝膽胰脾腎超聲正常，心臟超聲正常，頭部和腰骶椎MRI正常?；蛉怙@子測序結果：在先證者、母親和妹妹3者MFN2 基因發現c.1090C>T(編碼區第1090號核苷酸由C變為T)的雜合核苷酸變異，該變異導致第364號氨基酸由Arg變為Trp(p.Arg364Trp)，為錯義變異?；純焊赣H基因位點無突變。該變異可能導致蛋白質功能受到影響，此變異的致病性已經有文獻報道。

治療經過及結局：基因結果未回報前為排外多巴反應性肌張力障礙予以小劑量美多芭實驗性口服治療一個月，患兒癥狀無緩解?；蚧貓蟠_診CMT2型后完善術前評估檢查無明顯禁忌證，給予手術治療。手術方式為：雙側跟腱、趾腱膜松解+馬蹄內翻足攣縮關節松解牽伸外固定架固定矯形術。術中松解跟腱及趾腱膜，手法松解踝足關節，復位距舟關節，足踝畸形改善，小腿周圍及踝足周圍連接Ilizarov骨科外固定支架踝關節架。通過微創小切口逐步牽伸矯形的方式，使患者足底可以著地正常行走，減緩肌肉萎縮，達到手術治療的目的。現治療8個月，外固定支架已取，目前恢復情況可，可自行下地行走，無不適癥狀，畸形無反復(見圖2、圖3)。其母親因發病時間較長、肢體和軀干畸形嚴重暫無法進行進一步手術干預(見圖4)。

圖2 先證者手術前(圖A、B)后(圖C、D)臨床特征和下肢X片

圖3 先證者妹妹手術前(圖A、B)后(圖C、D)臨床特征和下肢X片

圖4 先證者母親

2 討 論

CMT是一類包括損害周圍神經的遺傳性感覺和運動神經疾病。CMT兒童期或青少年期起病，2/3患兒10歲前發病，起病隱襲，腓腸神經最先受累，肌無力和肌萎縮先出現在肢體遠端，之后逐漸累及上肢及四肢近端，出現肢體畸形影響四肢的運動功能，伴隨感覺減退、腱反射消失或減退，臨床常出現高足弓、跨閾步態、足下垂、足內翻、錘狀趾、鶴腿征、倒置的酒瓶樣畸形、爪型手或猿手、脊柱側彎等身體嚴重畸形[4,5]。顱神經和括約肌功能不受影響，大部分患者智力正常。病程終生慢性進行性加重，多數患者疾病進展緩慢，出現輕至中度功能損害，但不影響預期壽命，少數患者病情進展迅速出現呼吸肌無力。

CMT可分為：CMT1、CMT2、CMT3、CMT4、CMTDI、CMTRI、CMTX等型，根據遺傳方式，CMT可表現為常染色體顯性、隱性遺傳以及X-連鎖顯性和隱性遺傳，其中以常染色體顯性遺傳多見。CMT2又包括了CMT2A、CMT2B和CMT2D等[6]。CMT2主要表現為神經傳導波幅降低，傳導速度正?；蜉p度減慢，正中神經運動傳導速度>38 m/s。神經活檢為慢性軸索變性和再生，有髓纖維減少，神經再生簇形成。CMT2的致病基因有：MFN2、KIF1B、RAB7、LMNA等。MFN2是CMT2A中最主要的致病基因。MFN2是編碼線粒體GTP酶的核基因，對于線粒體的結構完整性、形態和運輸至關重要[7]。通過影響氧化磷酸化而參與能量代謝[8]。已發現MFN2的變異約有190多種，多為常染色體顯性遺傳。MFN2基因c.1090C>T位點突變主要臨床癥狀是視神經萎縮等[9]。在本研究的核心家系中，3個患者均無視神經萎縮表現，兄妹都表現出較早的兒童期發病，目前已經采用足部外科矯形逆轉其手足畸形，并配合矯形鞋等維持其肌肉的自主能力[10]。

CMT目前無特異性的治療，大部分患兒診斷明確后僅行物理康復療法。有學者認為對于CMT病足踝畸形僵硬或復雜者可聯合多種術式分階段矯形治療，或者聯合應用外固定架(如Ilizarov外固定器)逐步矯正畸形[11,12]。Lee等認為神經肌肉病變造成的足踝畸形多存在肌力不平衡，僅僅采用Ilizarov等外固定架治療雖可矯正畸形，但無法長期維持，所以需行肌力平衡手術(如肌腱延長或移位手術)或關節融合手術以維持長期效果[13]。應用Ilizarov技術治療多類嚴重足踝畸形，不僅是畸形矯正滿意，而且最大限度地保留了足的外形與功能，同時降低了皮膚和神經血管損傷的風險，減少了并發癥，是一項安全可靠的矯治方法[14]。該患者目前通過手術進行肢體畸形的矯正，手術治療原則是糾正足部畸形，重建和平衡足踝肌力從而減輕痛苦，改正足的位置，避免接觸和壓瘡，手術治療以獲得跖行、無痛行走的足部功能為目的，同時矯正骨性畸形、平衡肌力。

本研究基于患者的臨床表型，在一個核心家系中檢測并確診了3例MFN2基因單堿基雜合突變的患者。之前的報道顯示此突變主要是以視神經萎縮為主要臨床癥狀，與本研究中報道的四肢畸形不盡相同，也證實了CMT具有明顯的臨床異質性。CMT盡管目前尚無逆轉病情的特異性治療方法，但外科矯形手術等對癥支持治療可以改善運動功能、提高生活質量、增加患兒自信心促進身心發育，其遠期預后仍需長期大樣本隨訪研究。