去乙?；窼IRT1在血管衰老中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

王玉娜，茍德明

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，寧夏銀川750004；2.深圳大學(xué)生命與海洋科學(xué)學(xué)院，廣東深圳518060

衰老是指生物個(gè)體的正常生理功能出現(xiàn)衰退的過程[1]，體內(nèi)表現(xiàn)為多種組織器官的退行性變化，血管衰老是引起人體器官和組織衰老的重要病理生理基礎(chǔ)，是眾多老年病的主要發(fā)病機(jī)制，動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭和高血壓等老年人易發(fā)病都由血管衰老導(dǎo)致。2019年新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者中,發(fā)病率和死亡率較高的為患有心腦血管疾病的老年人，所以作為心腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)—血管衰老的研究對治療老年病和改善老年人生活狀態(tài)具有重大意義，也成為人類不斷鉆研和參與的重要研究領(lǐng)域。隨著年齡增加，血管的主要變化體現(xiàn)在炎癥引發(fā)的血管硬化和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[2]，本文將通過介紹去乙?；窼IRT1 在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的調(diào)控作用，闡述SIRT1 延緩血管衰老的最新研究進(jìn)展。

1 血管衰老及形成原因

血管衰老是由血管壁細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)在組織和細(xì)胞水平上發(fā)生臨床和亞臨床結(jié)構(gòu)及功能的改變而形成[3]。血管衰老的重要病理變化是內(nèi)皮細(xì)胞衰老，最終引發(fā)血管功能障礙。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）等隨著年齡的增長含量均下降，血管的再生能力受損，大的彈性血管管壁增厚，毛細(xì)血管數(shù)量減少，脆性升高，反應(yīng)性下降[4]以及血管鈣化等可視為血管衰老的主要結(jié)構(gòu)特征。血管緊張素II（Ang II）是一種炎癥觸發(fā)器，隨著年齡的增長，其激活血管壁的炎癥因子如NF-ΚB、TGF-β1等從而促進(jìn)血管發(fā)生炎癥反應(yīng)，干擾血管重建進(jìn)而導(dǎo)致血管衰老[5]。氧化應(yīng)激也是引起血管衰老的主要原因之一，血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的氧化損傷隨著年齡的增長而逐漸增加，抗氧化能力逐漸下降，機(jī)體向氧化應(yīng)激傾斜，最終導(dǎo)致血管損傷[6]。此外端粒縮短、DNA 損傷、細(xì)胞自噬能力下降等都可引起血管衰老，而它們的發(fā)生又與氧化應(yīng)激、Ang II 密不可分，可見血管衰老是一個(gè)復(fù)雜的反應(yīng)過程。

2 SIRT1 及SIRT 家族

沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關(guān)酶1（Sirtuin type 1,SIRT1) 是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+的去乙?；?，與酵母沉默信息調(diào)節(jié)因子2 (Sir2) 高度同源，在哺乳動(dòng)物中，SIRT 家族有7 個(gè)成員SIRT1-SIRT7[7]，其廣泛存在于血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等心血管和腎臟系統(tǒng)中，被認(rèn)為是衰老相關(guān)疾病如退行性疾病、2 型糖尿病最具吸引力的治療靶點(diǎn)[8]。SIRT1 是近年來的研究熱點(diǎn)，主要位于細(xì)胞核[9]，有時(shí)在細(xì)胞質(zhì)中也會(huì)出現(xiàn)，具有高度的保守性。SIRT1在細(xì)胞核內(nèi)通過去乙酰化作用調(diào)控多種活性因子的表達(dá)，進(jìn)而參與能量代謝，氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)，細(xì)胞凋亡等過程[10]。SIRT1 作為長壽基因，通過阻止衰老和凋亡，促進(jìn)細(xì)胞生長和血管生成，在腫瘤的發(fā)生和耐藥性中發(fā)揮關(guān)鍵作用[11]。近年來大量研究證明SIRT1的表達(dá)水平與心血管疾病如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷等的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，起重要保護(hù)作用[12-13]。而同家族成員SIRT3 和SIRT6 在血管衰老過程中同樣發(fā)揮保護(hù)作用，SIRT3 位于線粒體內(nèi)，通過減少細(xì)胞內(nèi)ROS 的生成增強(qiáng)線粒體代謝功能從而保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制心肌肥厚[14]。SIRT6 參與調(diào)控DNA 修復(fù)、葡萄糖與脂代謝、炎癥反應(yīng)等，最新研究證明，SIRT6 通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬和減少與內(nèi)皮細(xì)胞的接觸，從而穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[15]。

3 SIRT1 延緩血管衰老的機(jī)制

氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是引起血管功能紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及老化的重要原因之一。隨著年齡的增長，內(nèi)皮細(xì)胞中SIRT1 表達(dá)水平下降，血管生成功能受損，從而加速血管衰老[16]，內(nèi)皮細(xì)胞衰老是血管老化的重要變化標(biāo)志，也是導(dǎo)致心血管疾病如高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病發(fā)生的主要原因[17]。Sinclair 等[18]發(fā)現(xiàn)年輕小鼠隨著內(nèi)皮細(xì)胞失去SIRT1 蛋白，毛細(xì)血管中血流量則減少，而激活NAD(+)-H2S 信號通路，SIRT1 表達(dá)被激活，新的毛細(xì)血管數(shù)量和血流量均增加，毛細(xì)血管密度和血流量的下降是老年人死亡率和發(fā)病率的主要原因。P53 蛋白的關(guān)鍵作用是抑制生長，它是最早被發(fā)現(xiàn)的SIRT1 去乙酰化底物，P53 蛋白去乙?；?，下游抗細(xì)胞凋亡基因Bcl-2 表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞活性增強(qiáng)[19]，Wu 等[20]發(fā)現(xiàn)抑制P53 蛋白表達(dá)，降低miR-34a 表達(dá)水平，而SIRT1 的蛋白水平急劇增加，并且一定程度上緩解了高糖引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激，說明SIRT1 除了緩解P53 蛋白引起的細(xì)胞凋亡，還能緩解內(nèi)皮細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激，最終緩解血管衰老。SIRT1 通過對叉頭轉(zhuǎn)錄因子O(forkhead transcription factor O,FoxO) 的去乙?；饔?，調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)SIRT1/FOXO3a信號通路可通過調(diào)控超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）抑制細(xì)胞自噬和氧化應(yīng)激[21]。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)會(huì)加劇血管硬化，促進(jìn)血管衰老，SIRT1 通過將細(xì)胞核因子B（nuclear factor B，NF-ΚB）去乙?；种芅F-ΚB 信號活性，降低炎癥因子IL-6 等表達(dá)，減少血管與細(xì)胞間粘附分子聚集，通過降低血管炎癥反應(yīng)的發(fā)生從而緩解血管衰老[22]。Wang 等[23]發(fā)現(xiàn)SIRT1 通過TLR4/NF-ΚB 通路抑制由脂多糖誘導(dǎo)的慢性骨髓性白血病細(xì)胞發(fā)生炎癥?？梢奡IRT1 通過去乙?；械鞍祝{(diào)控其下游基因轉(zhuǎn)錄活性，通過抑制細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)從而緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老。如圖1。

圖1 SIRT1 延緩血管衰老的原理示意圖

大量研究表明miRNA 在衰老血管內(nèi)皮細(xì)胞中異常表達(dá)，在與年齡增長有關(guān)的血管病變中發(fā)揮重要作用[24]，如在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞衰老過程中，miR-146a表達(dá)下調(diào)[25]。而miRNA 對SIRT1 的表達(dá)也發(fā)揮調(diào)控作用，實(shí)驗(yàn)證明人工合成的miR-302b-3p 類似物抑制SIRT1 表達(dá)并且促進(jìn)皮膚成纖維細(xì)胞衰老，相反，miR-302b-3p抑制劑可以促進(jìn)SIRT1 表達(dá)并延緩皮膚成纖維細(xì)胞衰老[26]。Nrf2 是參與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，最新的研究表明，Nrf2 的激活有助于保護(hù)血管衰老[27]，Chen 等[28]發(fā)現(xiàn)高糖條件可促進(jìn)miR-221 過表達(dá)，而SIRT1 的表達(dá)則被抑制，進(jìn)而抑制Nrf2 通路，最終促進(jìn)人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。所以在SIRT1 延緩血管衰老的過程中miRNA 也發(fā)揮重要的調(diào)控作用。白藜蘆醇是一種SIRT1的激活藥，其通過SIRT1 對細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的調(diào)控作用，抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，減少肺血管重塑，有助于預(yù)防和緩解肺動(dòng)脈高壓[29]，Scisciola 等[30]發(fā)現(xiàn)SCIC2 和SCIC2.1 兩個(gè)新的SIRT1 激活劑可以提高SIRT1 對應(yīng)激反應(yīng)和衰老的調(diào)節(jié)作用。SIRT1 延緩血管衰老的深入研究還在繼續(xù)，SIRT1 激活劑和miRNA 可作為輔助調(diào)控因子參與到整個(gè)研究中，使心血管疾病的治療研究更全面更準(zhǔn)確。

4 展望

SIRT1 雖然對血管衰老起到延緩作用，但其副作用和調(diào)控機(jī)制尚不完整，P53 是抑癌基因，SIRT1 對其去乙?；?，P53 抗腫瘤蛋白的活性將會(huì)受到影響，癌細(xì)胞的生長可能會(huì)加速，目前SIRT1 與腫瘤之間的聯(lián)系仍存在很多爭議，所以SIRT1 的研究和應(yīng)用還需更謹(jǐn)慎更深入。隨著人們對SIRT1 的不斷深入研究，SIRT1 有望成為治療心血管疾病的新靶點(diǎn)。近年來國家加強(qiáng)對老年病的重視和認(rèn)識，所以為老年病的早期預(yù)防和治療尋找新方法和新靶點(diǎn)將是我們繼續(xù)努力的目標(biāo)。