老年住院2型糖尿病患者血糖波動特點與危險因素分析

陶曉明，蔣翠萍，黃宇新，邱婕萸真，陳芳，汪海東，顧芹，孫皎

復旦大學附屬華東醫院內分泌科，上海200040

隨著生活條件改善和醫療水平的提高，我國人口預期壽命逐步升高。2 型糖尿病（T2DM）的患病率目前已達到10.9%，在老年人群中更是達到20.2%[1]。這些因素共同導致了高齡T2DM 患者持續增多。高齡T2DM 患者常因血糖問題或其他疾病需要住院治療，而血糖波動過大、低血糖等會增加糖尿病并發癥風險，引起急性心腦血管意外，導致醫療費用增加、住院天數延長甚至威脅生命[2]。本研究分析75 歲及以上住院T2DM 患者的血糖波動特點以及相關危險因素，為此特殊人群的血糖穩定以及心腦血管安全提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 分析2010年1月-2019年12月，于復旦大學附屬華東醫院內分泌科住院，并安裝連續血糖監測（CGM）的334 例75 歲及以上T2DM 患者。排除標準為CGM 數據不完整，嚴重肝腎功能異常，或研究分析時段內更換治療方案（降糖藥物種類發生變化或胰島素劑量變化超過20%）。排除24 例患者以后，共有310 例患者納入研究，年齡75～92 歲，平均年齡(80.4±4.1)歲，其中男性139 例，平均(80.6±4.0)歲，女性171 例，平均(80.3±4.2) 歲。本研究經華東醫院倫理委員會批準，因回顧性分析十年內住院的高齡患者，故申請了豁免知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗方法 導出310 例患者72 h CGM 的血糖數據，選取d 2 和d 3 的48 h 數據（每例576 個血糖值）進行研究，以避免設備安裝日和移除日的探頭數據不穩定和不完整。錄入患者的人口統計學信息、實驗室檢查以及安裝CGM 期間的降糖方案。胰島素類型分為強化胰島素（包括胰島素泵，3 次短效+中或長效，3 次預混類似物），預混胰島素和基礎胰島素（單用中或長效）。如d 2 和d 3 的降糖藥物劑量有變化，則取2 d 的平均值進行研究。

1.2.2 血糖曲線和低血糖分布 分析患者的平均血糖曲線和25 百分位、75 百分位曲線，顯示血糖總體波動特點和離散趨勢。統計低血糖患者的百分比，低血糖平均次數和時間分布特點。低血糖定義為探頭數據≤3.9 mmol/L 至少持續10 min 伴或不伴低血糖癥狀，同時相鄰2 次低血糖至少間隔30 min[3]。

1.2.3 血糖波動參數 包括顯示血糖波動的“金標準”平均血糖波動（MAGE），MAGE 為去除<1 個SD 的血糖波動后，根據第1 個有效波動的方向統計全部波動幅度的平均值[4]，另外的血糖波動指標包括血糖標準差（SDBG），最大血糖波動（LAGE），日間血糖波動（MODD），餐后血糖波動（PPGE），血糖目標范圍內時間（TIR）。TIR 為血糖在3.9～10.0mmol/L 范圍的時間百分比，近期研究顯示其為糖尿病并發癥的獨立影響因素[5]。以MAGE 正常值<3.9 mmol/L[6]作為切點，分為低MAGE 組和高MAGE 組，比較2 組之間人口統計學、實驗室檢查和降糖方案之間的差異。進一步分析2 組患者其他血糖波動參數之間的差異。

1.2.4 回歸分析 分別以MAGE 和低血糖作為因變量，以相關因素為自變量，顯示兩者的相關危險因素。

1.2.5 實驗室檢查 糖化血紅蛋白(HBA1c) 為高壓液相法測定，C 肽使用放免法測定，酶法測定肝腎功能和靜脈血糖。

1.3 統計學方法 使用SPSS 13.0 進行統計分析。計量資料呈正態分布的使用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。非正態分布的使用中位數(四分位間距) 表示，組間比較采用非參數分析。計數資料采用檢驗。單變量分析評估預測因子和MAGE、低血糖之間的關聯強度，使用逐步進入法，用多元線性回歸分析確定兩者的相關因素。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

圖1 整合血糖波動曲線和低血糖時間分布

2.1 血糖曲線和低血糖分布 圖1顯示平均血糖曲線和低血糖的時間分布。血糖最低點出現于凌晨3 點左右，早餐后2 h、晚餐后2 h 為全天第一和第二高峰，午餐后血糖升高不明顯。第25 和75 百分位曲線顯示患者之間有較明顯的離散趨勢。48 h 內共有76 例(24.5%) 發生低血糖。低血糖時間分布圖顯示共發生低血糖145 例次，平均0.23 次/例/d，0、1、2 點時段共發生低血糖52 例次（35.9%），10、11、12 點時段共發生30 例次（20.7%）；7、8、9 點時段和18、19、20 點時段低血糖發生最少，均為1 例次（0.7%）。

2.2 受試者臨床特征并按MAGE 高低分組比較 包括年齡、性別、糖尿病病程、體質量指數(BMI)、HBA1c、糖化白蛋白(GA)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 h PG)、C 肽、餐后2 h C 肽(2 h C 肽)、谷丙轉氨酶(ALT)、內生肌酐清除率(eGFR)、尿白蛋白/肌酐比值(ACR) 以及降糖藥物。高MAGE 組患者男性比例高，GA 和2 h PG 較高，C 肽較低，有更多胰島素和強化胰島素應用，糖苷酶抑制劑(AGI)應用少，組間差異有統計學意義(P 均<0.05)。見表1。

2.3 血糖波動參數 表2顯示2 組患者血糖波動參數比較。高MAGE 組的SDBG、LAGE、MODD 和PPGE等高于低MAGE 組。高MAGE 組的TIR 較低，且低血糖較多。P 均<0.05。

2.4 回歸分析 表3顯示回歸分析中有統計學意義的部分。2 h PG 與MAGE 呈正相關，女性、AGI 應用與MAGE 呈負相關。GA 高者更容易低血糖，而強化胰島素應用與非胰島素者相比，相對不容易引起低血糖。

表1 受試者臨床特征并按MAGE 分組

表2 2 組患者血糖波動參數比較

表3 MAGE 和低血糖相關危險因素的多元線性回歸分析

3 討論

血糖波動或低血糖會對老年T2DM 患者的認知功能造成影響[7]，加大心腦血管事件風險，甚至導致全因死亡的增加[2,8]，但較少有針對75 歲以上高齡患者的血糖波動研究。高齡T2DM 患者的病理生理有特殊性，住院期間的血糖特點尚未得到明確的闡述。本研究回顧分析了十年來在復旦大學附屬華東醫院住院，并安裝過CGM 的高齡T2DM 患者310 例，分析真實世界住院期間全面血糖波動情況以及相關危險因素，有利于指導制定更安全合理的降糖方案。

本研究發現，整合所有患者的平均血糖曲線后，凌晨3 點是一天中血糖的最低點，而0～3 點也是低血糖發生次數最多的時段。48 h 內總體低血糖發生率為24.5%，略低于以往使用CGM 的60 歲以上老年T2DM 研究[9]。回歸分析顯示低血糖發生與GA 呈正相關，可能與入院前短期血糖越高，制定的降糖方案就越激進有關。相對于不使用胰島素的患者，強化胰島素治療者低血糖發生風險較低，本觀察對象為75歲及以上的患者，在制定和調整強化胰島素治療方案時通常比較小心，但對于非胰島素治療者可能重視程度不夠，且其中磺脲類和格列奈類促泌劑的使用比例較高，也是老年人發生低血糖的常見原因之一。

高齡住院T2DM 患者血糖波動明顯，超過一半患者MAGE 超過正常值范圍(3.9 mmol/L)。高MAGE患者其他血糖波動指標包括LAGE、MODD、PPGE等均較高，而TIR 較低，顯示出MAGE 對于體現血糖波動程度具有很好的代表性。回歸分析顯示女性患者的血糖波動小(OR：0.538，95%CI:0.306～0.945,P<0.05)，以往有研究針對60 歲以上老年患者的研究顯示，女性患者血糖波動更大[10-11]。考慮隨著年齡的升高，因男性預期壽命較女性為低，男性患者75 歲以后的身體機能下降更快，且治療依從性低于高齡女性患者，可能導致血糖波動的加大。AGI 的應用與血糖波動呈負相關，與臨床用藥經驗以及以往研究結果相一致[12]，但二甲雙胍、DPP-4 抑制劑等未顯示與MAGE 相關。

本研究為回顧性分析，從而存在一定的缺陷。通過病史系統只能收集到人口統計學信息，化驗報告和降糖方案，無法獲取CGM 期間的飲食、運動、睡眠質量和藥物依從性等方面信息。雖然在住院期間這些因素相對可控，但還是會在一定程度上導致血糖波動。受限于CGM 探頭使用壽命，本研究觀測期為48 h，可能無法充分反映日間血糖波動較大患者的血糖特征。另外，本研究統計得出的危險因素只能表達兩者的相關性，而不能確定是導致血糖波動或低血糖的原因。有待于設計觀測期更長的前瞻性研究來證實。

綜上所述，高齡住院T2DM 患者血糖波動大，低血糖發生多。建議在無禁忌癥情況下增加AGI 的應用，對于男性以及GA 高的患者需進一步加強血糖監測，及時調整降糖方案，提高住院時的血糖穩定性以及心腦血管安全性。