德谷胰島素聯(lián)合西格列汀治療老年2型糖尿病的臨床觀察

阮園，查敏，葉麗芳，張舒，賈佳，王麗娟，徐巍龍，余旭

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院）內(nèi)分泌科，江蘇南京210029

2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus,T2DM）占所有糖尿病90%以上，目前治療以口服降糖藥和胰島素注射為主[1-2]。西格列汀是一種二肽基肽酶4 抑制劑，可通過增加活性腸促胰島激素水平而控制血糖，是常用口服降糖藥之一[3]。德谷胰島素是1 種新型超長(zhǎng)效胰島素類似物，于2015年在美國批準(zhǔn)上市，目前在臨床應(yīng)用越來越廣泛[4]。當(dāng)前關(guān)于德谷胰島素聯(lián)合西格列汀在老年T2DM 患者中的治療報(bào)道并不多見，本文旨在研究2 者聯(lián)合應(yīng)用的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月－2020年4月于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(江蘇省中醫(yī)院）內(nèi)分泌科住院的老年T2DM 患者90 例，使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成觀察組與對(duì)照組，每組45 例。另選同期未接受胰島素治療30 例患者為陽性對(duì)照組和30 例健康體檢者作為陰性對(duì)照組。后經(jīng)統(tǒng)計(jì)有2 例治療依從性差，3 例中途失訪，2 例自愿退出，觀察組有效病例43 例，對(duì)照組有效病例40 例。4 組性別、年齡、病程和體重指數(shù)（BMI）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組、對(duì)照組、陽性對(duì)照組基礎(chǔ)血糖差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過本研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2017 版《中國2 型糖尿病防治指南》[5]診斷；（2）年齡≥60 歲；（3）經(jīng)1 個(gè)月以上口服二甲雙胍控制血糖效果不佳[空腹血糖（FPG）>7.2 mmol/L、餐后2 h 血糖（2 h PBG）≥10.0 mmol/L、糖化血紅蛋白（HbAlc）7.5～10.0%]；（4）近3 個(gè)月未接受相關(guān)研究藥物治療，（5）患者簽署知情同意書。符合上述全部選項(xiàng)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變等嚴(yán)重并發(fā)癥；（2）伴嚴(yán)重臟器功能不全、傳染性疾病、免疫系統(tǒng)疾??；具備上述任意1 標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。（3）精神異常。脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）自愿退出研究；（2）中途失訪；（3）治療依從性差。

1.3 治療方法 患者入院后均有糖尿病飲食和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，陽性對(duì)照組給予二甲雙胍口服（中美上海施貴寶制藥，每次0.5 g，2 次/d），西格列汀口服（杭州默沙東制藥，每次1 片，每日1 次）作為基礎(chǔ)治療。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療之上，給予甘精胰島素[賽諾菲安萬特（北京）制藥，3 mL:300 U]皮下注射，起始量10 U/次，每次調(diào)整幅度為2 U（根據(jù)血糖控制情況進(jìn)行調(diào)整），單次最大量不超過40 U，于夜間睡前注射，1 次/d。觀察組在基礎(chǔ)治療之上，采用德谷胰島素（諾和諾德制藥，3 mL:300 U）皮下注射，起始量10U/次，每次調(diào)整幅度為2 U（根據(jù)血糖控制情況進(jìn)行調(diào)整），單次最大量不超過40 U，靈活選擇注射時(shí)間，1 次/d 或相似劑量下，3 次/周。連續(xù)治療12 周后評(píng)價(jià)上述指標(biāo)變化。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 （1）血糖檢測(cè)：治療前后采集患者靜脈血，送本院檢驗(yàn)科檢測(cè)FPG、2 h PBG 和HbAlc 水平。（2）BMI 評(píng)價(jià)：治療12 周后復(fù)查患者BMI 變化。（3）胰島素用量和次數(shù)：統(tǒng)計(jì)患者每周胰島素平均用量及注射次數(shù)。（4）低血糖事件統(tǒng)計(jì)：患者從入組開始進(jìn)行隨訪12 周（1 次/周，通過電話或門診隨訪，詳細(xì)詢問血糖記錄及低血糖發(fā)生情況），住院期間由醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)并記錄，出院后囑咐患者重視血糖自我監(jiān)測(cè)及低血糖癥狀判定，血糖監(jiān)測(cè)于3 餐前及晚睡前進(jìn)行，必要時(shí)凌晨1～3 點(diǎn)加測(cè)，記錄患者日間非嚴(yán)重低血糖（血糖≤3.9 mmol/L 但無癥狀）、夜間非嚴(yán)重低血糖和嚴(yán)重低血糖（低血糖且伴嚴(yán)重癥狀）發(fā)生情況。

表1 一般資料比較

表2 治療前后FPG、2hPBG、HbAlc 水平比較

表3 治療前后BMI 變化

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0 軟件，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計(jì)量資料，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)與方差齊性檢驗(yàn)后，正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料，2 組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)。以例數(shù)和百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后FPG、2hPBG 和HbAlc 水平比較 治療12 周后，觀察組與對(duì)照組FPG、2hPBG 和HbAlc 水平均顯著低于陽性對(duì)照組（P<0.05）；治療前和治療12 周后觀察組與對(duì)照組FPG、2hPBG 和HbAlc 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 治療前后BMI 值比較 治療12 周后，觀察組和對(duì)照組BMI 值均明顯低于陽性對(duì)照組（P<0.05），但觀察組和對(duì)照組BMI 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.3 觀察組和對(duì)照組胰島素用量和次數(shù)比較 觀察組每周胰島素用量及注射次數(shù)均顯著少于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.4 低血糖發(fā)生率比較 隨訪12 周內(nèi)，觀察組夜間非嚴(yán)重低血糖發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

表4 胰島素用量和次數(shù)比較

表5 低血糖發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

二甲雙胍是T2DM 一線治療藥物，但本組患者既往經(jīng)包括二甲雙胍在內(nèi)的口服降糖治療，血糖控制并不理想，故需聯(lián)合其他口服藥及胰島素治療。西格列汀屬于二肽基肽酶4 抑制劑，作用機(jī)制在于可選擇性抑制二肽基肽酶4 對(duì)機(jī)體胰高血糖素樣肽1 降解，增強(qiáng)胰高血糖素樣肽1 活性水平，進(jìn)而以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素釋放、降低胰高糖素水平，發(fā)揮降糖作用；且西格列汀還能延遲胃排空、增加患者飽腹感，對(duì)體質(zhì)量控制有一定作用[6]。常娟[7]報(bào)道顯示，采用西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM，較單純二甲雙胍能提高血糖控制效果。本研究陽性對(duì)照組聯(lián)合二甲雙胍、西格列汀口服治療后，F(xiàn)PG、2 h PBG、HbAlc水平均可明顯下降，但仍不十分理想。

甘精胰島素是常用長(zhǎng)效胰島素類似物，其與人胰島素相比，A 鏈21 位天冬酰胺為甘氨酸取代，B 鏈C 末端添加2 個(gè)精氨酸，經(jīng)腹部、大腿、三角肌等皮下注射后，可于皮下組織形成沉淀物，持續(xù)作用時(shí)間達(dá)24 h，且24 h 內(nèi)血漿無明顯濃度峰，半衰期為12.1 h，能較好模擬人胰島素分泌[8]。德谷胰島素是近年來新上市的一種超長(zhǎng)效胰島素類似物，與人胰島素相比，其B 鏈30 位蘇氨酸被去掉，并經(jīng)1 個(gè)谷氨酸把十六碳脂肪二酸同B 鏈29 位賴氨酸相連，經(jīng)皮下注射后，以長(zhǎng)鏈多六聚體形成儲(chǔ)存庫，并緩慢連續(xù)釋放出胰島素單體，而單體因具備脂肪酸側(cè)鏈，可彌散進(jìn)入毛細(xì)血管同白蛋白結(jié)合，在血液中的形成“緩沖”，其降糖持續(xù)作用時(shí)間可達(dá)42 h，半衰期可超過24 h，是目前作用時(shí)間最長(zhǎng)的胰島素類似物，且該藥藥物濃度－時(shí)間曲線平緩，峰值不顯著，在不同給藥間隔的降血糖效果均勻[9]。

本研究觀察組、對(duì)照組在口服藥基礎(chǔ)上分別增加德谷胰島素、甘精胰島素使用，治療12 周后2 組FPG、2hPBG、HbAlc、BMI 水平均降低，且較陽性對(duì)照組低，但二者之間無明顯差異，說明甘精胰島素與德谷胰島素應(yīng)用能進(jìn)一步控制血糖及體重，且效果相當(dāng)。但觀察組每周胰島素用量及注射次數(shù)均低于對(duì)照組，可能因?yàn)榈鹿纫葝u素具有更長(zhǎng)的作用時(shí)間、更平穩(wěn)降糖效果，同樣劑量下，可發(fā)揮更長(zhǎng)時(shí)間降糖作用，且其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)允許患者在相似劑量下每周注射3 次，故可減少用量及注射次數(shù)。本研究還顯示，觀察組夜間非嚴(yán)重低血糖發(fā)生率較對(duì)照組低，說明應(yīng)用德谷胰島素較甘精胰島素能降低夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)，這與既往報(bào)道[10]類似。

綜上所述，德谷胰島素聯(lián)合西格列汀用于老年T2DM 治療，與甘精胰島素聯(lián)合西格列汀治療相比，二者血糖、體重控制效果相當(dāng)，并優(yōu)于單純口服藥治療，且前者較后者能減少胰島素用量及注射次數(shù)，降低夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用價(jià)值更高。