老年慢性阻塞性肺疾病伴低氧血癥血清相關指標與認知功能損傷的關系

羅麗，何正光，王述紅

遂寧市中心醫院呼吸與危重癥醫學科一病區，四川遂寧629000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）存在長期進行性氣流受限、缺氧、CO2 潴留可能出現低氧血癥，損傷中樞神經系統，導致認知功能受損[1]。目前對COPD 伴低氧血癥患者認知受損尚缺乏具體客觀量化標準，多通過主觀評分進行評估，有其局限性。近年來發現，低氧血癥認知受損與神經系統炎癥反應密切相關，推測可以通過量化評定神經炎癥程度預測認知受損狀況[2]。可溶性髓系細胞表達觸發受體-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1，sTREM-1）系以可溶性形式存在的髓樣細胞觸發受體，影響神經發育、參與炎癥調控過程，COPD 患者長期處于慢性炎癥狀態，常伴sTREM-1 濃度異常上調。單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）為趨化因子家族成員，研究發現，中樞神經系統損傷大鼠MCP-1 上調可加重神經系統炎癥反應，對認知功能產生影響[3]。內皮素-1（endothelin 1，ET-1）是目前發現縮血管作用最強的活性多肽，研究證實高濃度ET-1 可誘導大腦神經細胞變性，影響認知功能[4]。近期以上因子水平變化均被證實與血管性癡呆、阿爾茲海默病患者認知障礙有關[5]。但對COPD 伴或不伴低氧血癥患者上述因子水平與認知功能受損的關系鮮少見系統化報道，對sTREM-1、MCP-1、ET-1 與COPD 伴低氧血癥認知功能的關系尚不明確。本研究現對112 例老年COPD患者以上因子與認知功能受損的關系進行探究，旨在為COPD 認知損傷防治提供證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年4月—2019年1月遂寧市中心醫院收治的112 例老年COPD 患者作為研究對象。納入標準：（1）年齡≥60 歲；（2）符合COPD診斷標準，COPD 肺功能分級3～4 級[6]；（3）臨床資料完善。符合上述全部選項者納入研究。排除標準：（1）肺性腦病；（2）存在交流障礙；（3）失語、偏癱中樞神經系統受損體征；嚴重腦血管病史；（4）可能引起神經功能障礙疾病或正服用影響認知功能藥物者；（5）嚴重心肝腎肺功能障礙；（6）急慢性感染；（7）全身惡性腫瘤。符合上述任1 項者不納入研究。依據非吸氧狀態橈動脈血氧分壓（partial pressure of arterial oxygen，PaO2）分為低氧血癥組（PaO2<60 mmHg，n=49）與非低氧血癥組（PaO2≥60 mmHg，n=63）。選取同期體檢的50 例正常的健康老年人作為對照組。本研究經我院道德倫理委員會批準，患者及家屬知情且簽署同意書。

1.2 方法 入院當日采集空腹外周肘靜脈血標本，離心后分離血清，采用酶聯免疫吸附法[7]測定sTREM-1、MCP-1 濃度，放射免疫法測定ET-1 濃度，sTREM-1、MCP-1 試劑盒購自美國sigma 公司，ET-1 試劑盒購自美國ThermoFisher Scientific 公司，采用國產 放射免疫計數器進行計數。所有檢測操作均嚴格參照試劑使用說明進行。

1.3 認知功能評估 認知功能評估采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[8]，量表含執行能力、記憶、注意力與集中、抽象思維、視空間技能、計算、定向力、語言等內容，總分30分，依據受教育年限加權，受教育年限≤12年加1分，評分<26 分表示存在認知障礙。

1.4 統計學分析 采用SPSS 24.0 軟件分析數據。計量數據以均數±標準差（±s）表示，組間比較采取獨立樣本t 檢驗，多組比較采用方差分析；以例數和百分率表示計數資料，采取檢驗，等級資料采用秩和檢驗；相關性分析采用Pearson 相關分析，各參數預測認知損傷價值采用受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）分析。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組一般資料比較 3 組性別、年齡、受教育程度、肺功能分級比較，差異均無統計學意義（P>0.05），低氧血癥組病程較非低氧血癥組長（P<0.05）。見表1。

表1 3 組一般資料對比（±s）

表1 3 組一般資料對比（±s）

組別男性別女年齡（歲）受教育程度小學及以下（例）初中（例）高中或中專（例）大專及以上（例）病程（年）肺功能分級3 級（例）4 級（例）低氧血癥組（ =49）非低氧血癥組（ =63）對照組（ =50）26（53.06）35（55.56）28（56.00）23（46.94）28（44.44）22（44.00）69.63±5.14 70.01±6.33 70.23±5.97 8（16.33）11（17.46）12（24.00）12（24.49）15（23.81）12（24.00）15（30.61）20（31.75）14（28.00）14（28.57）17（26.98）12（24.00）12.98±4.14 30（61.22）10.65±3.98 27（42.86）--19（38.78）36（57.14）-2///images/BZ_128_282_3065_308_3089.pngimages/BZ_128_311_3065_343_3089.pngimages/BZ_128_246_3115_271_3139.png0.102 0.950 0.132 0.876 0.902 0.638 3.020 0.003 3.721 0.054

2.2 3 組sTREM-1、MCP-1、ET-1 水平比較 低氧血癥組、非低氧血癥組sTREM-1、MCP-1、ET-1 高于對照組（P<0.05），低氧血癥組的以上指標高于非低氧血癥組（P<0.05）。見表2。

2.3 3 組MoCA 表評分比較 低氧血癥組、非低氧血癥組、對照組MoCA 量表評分分別為（15.42±2.59）分、（23.39±3.42）分、（28.12±4.35）分，比較差異有統計學意義（F=64.475，P<0.05），低氧血癥組、非低氧血癥組MoCA 表評分低于對照組（P<0.05），低氧血癥組評分又低于非低氧血癥組（P<0.05）。

2.4 COPD 伴低氧血癥不同認知情況患者血清各參數比較COPD 伴低氧血癥患者按MoCA 評分劃分認知障礙28 例，認知正常21 例，認知障礙組的血液中sTREM-1、MCP-1、ET-1 高于認知正常組（P<0.05）。見表3。

2.5 血sTREM-1、MCP-1、ET-1 預測COPD 伴低氧血癥認知障礙發生的ROC 曲線分析sTREM-1 預測COPD 伴低氧血癥患者認知障礙效能最高，曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.871，敏感度、特異性分別為75.00%、90.48%；其次為ET-1，AUC為0.806，敏感度、特異性為78.57%、66.67%。見表4與圖1。

圖1 COPD 伴低氧血癥患者血sTREM-1、MCP-1、ET-1 預測認知障礙發生的ROC 曲線分析

2.6 COPD伴低氧血癥患者各因子與MoCA評分的關系 COPD 伴低氧血癥患者sTREM-1、MCP-1、ET-1與MoCA 評分呈負相關（r 值分別為-0.463、-0.578、-0.464，P<0.05），見圖2～4。

表2 3 組血清sTREM-1、MCP-1、ET-1 水平比較（±s）

表2 3 組血清sTREM-1、MCP-1、ET-1 水平比較（±s）

注：與對照組相比，*P<0.05；與低氧血癥組比較，#P<0.05

組別 sTREM-1（pg/mL） MCP-1（ng/L） ET-1（pg/mL低氧血癥組非低氧血癥組對照組49 63 50images/BZ_129_257_2123_283_2147.pngimages/BZ_129_257_2173_282_2197.png102.74±26.69*#67.69±15.25*12.65±4.11 129.741<0.001 169.63±39.45*#125.98±20.26*87.52±15.63 98.434<0.001 95.78±20.67*#67.74±10.15*19.52±5.14 117.794<0.001

表3 3 組COPD 伴低氧血癥不同認知情況患者血清各參數比較（±s）

表3 3 組COPD 伴低氧血癥不同認知情況患者血清各參數比較（±s）

組別 sTREM-1（pg/mL） MCP-1（ng/L） ET-1（pg/mL）認知障礙組（ =28）認知正常組（ =21）images/BZ_129_257_2677_282_2701.png129.41±30.65 86.96±15.75 5.789<0.001 185.63±40.14 151.75±36.52 3.037 0.004 119.65±15.75 78.41±20.19 8.037<0.001

表4 血sTREM-1、MCP-1、ET-1 預測COPD 伴低氧血癥患者認知障礙發生的ROC 曲線分析

圖2 sTREM-1 與MoCA 評分相關性散點圖

圖3 MCP-1 與MoCA 評分相關性散點圖

圖4 ET-1 與MoCA 評分相關性散點圖

3 討論

本研究共入選112 例COPD 患者，其中低氧血癥占比高達43.75%，略高于臧福才等[9]結論，考慮可能與本組均為老年COPD 患者，大多病程長，肺功能差，氣流受限更嚴重有關。且本組COPD 伴低氧血癥患者病程時間均較非低氧血癥長，提示隨COPD病程進展，低氧血癥發生風險可能更高。

認知障礙為COPD 嚴重并發癥之一，病情進展可能發展為癡呆，造成較大的社會負擔。本研究發現，伴低氧血癥COPD 患者MoCA 表評分較低，說明COPD 伴低氧血癥患者更易出現認知功能受損。考慮原因為：COPD 伴低氧血癥患者機體氧化應激反應更重，產生大量活性氧，攻擊肺外臟器官，損傷對氧需求較大組織、器官，尤其中樞系統，造成認知功能受損。sTREM-1 是近年來發現可通過免疫活化途徑介導中樞神經損害的細胞因子，其異常高表達與認知受損密切相關[10]。本研究發現，老年COPD 患者血sTREM-1 高于對照組；低氧血癥組sTREM-1 高于非低氧血癥患者，且其濃度與MoCA 評分呈負相關，與上述報道相符，說明sTREM-1 與COPD 伴低氧血癥認知障礙密切相關，可能參與老年COPD 低氧血癥患者認知損傷過程。考慮sTREM-1 可與Toll 樣受體作用，放大外周及中樞神經系統炎癥反應，加重腦組織缺氧、缺血，造成認知功能受損。本研究結果還顯示，sTREM-1 對COPD 伴低氧血癥患者認知受損預測效能最高，可將其作為監測COPD認知受損的指標。

動物研究證實，高濃度MCP-1 可誘導巨噬細胞釋放大量溶酶體酶，加重腦組織功能受損[11]。本研究發現，COPD 患者血MCP-1 較對照組高，伴低氧血癥COPD 血MCP-1 高于非低氧血癥患者，得出與上述動物研究相似結論，提示MCP-1 參與COPD 發病及低氧血癥進展過程。分析機制可能為：COPD 持續氣流受限，長期與低氧物質接觸，導致單核細胞、巨噬細胞活化，誘導大量MCP-1 釋放，趨化于氣道炎癥部位，加重氣道缺氧、缺血損傷，誘導低氧血癥發生。本研究還發現，COPD 伴低氧血癥患者認知功能受損較非低氧血癥更嚴重，前者MCP-1 濃度更高。考慮高水平MCP-1 可驅動巨噬細胞釋放炎癥因子，激活絲裂原活化蛋白激酶通路信號轉導，釋放大量神經毒素，引起神經元細胞受損，造成腦損害，引起認知功能障礙。此外，本研究發現，MCP-1 與MoCA評分呈負相關，MCP-1 預測COPD 伴低氧血癥患者認知障礙發生敏感度、特異性略低于sTREM-1，提示早期監測MCP-1 有助于識別COPD 伴低氧血癥患者認知功能受損。

本研究結果還顯示，COPD 伴低氧血癥患者血清ET-1 水平高于非低氧血癥組與對照組，COPD 伴低氧血癥發生認知障礙患者ET-1 濃度顯著高于認知正常者，ET-1 與COPD 伴低氧血癥MoCA 評分呈負相關，提示ET-1 可能參與COPD 伴低氧血癥患者認知損傷發病過程。推測原因為：COPD 伴低氧血癥患者機體氧化應激反應嚴重，大量ET-1 釋放，直接作用于神經細胞，引起細胞內鈣離子內流，造成腦部缺氧、缺血損傷，介導認知障礙發生。本研究還發現，ET-1預測COPD 伴低氧血癥認知受損效能介于sTREM-1與MCP-1 之間，整體預測效能尚可。因此本研究建議，可將其與sTREM-1 共同用于老年COPD 伴低氧血癥患者病情監測中，以盡早識別患者認知功能受損，指導相應干預措施制定。

綜上，COPD 伴低氧血癥患者血sTREM-1、MCP-1、ET-1 均處于較高水平，皆與MoCA 表評分呈負相關，三者對預測COPD 伴低氧血癥認知受損皆有較高的效能，其中sTREM-1 綜合價值最高。但本研究樣本量少，且為回顧性分析，尚未研究COPD伴低氧血癥患者血清上述因子動態變化及機制，尚有一定的局限，后續需設計動物或細胞實驗，進一步探究上述因子在COPD 伴低氧血癥認知障礙發生中的作用與機制。