氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療老年急性腦梗死的臨床觀察

蘇微微，饒世俊，潘丹，吳寶水，張雅

1.河北醫(yī)科大學(xué)石油臨床醫(yī)學(xué)院（河北中石油中心醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，河北廊坊065000；2.上海長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200433

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）為神經(jīng)內(nèi)科急性腦血管疾病常見(jiàn)癥型，多種因素導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化是其主要病因，患者表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、頭痛眩暈、偏癱、大小便失禁和意識(shí)功能障礙等癥狀，且超過(guò)半數(shù)以上并發(fā)神經(jīng)功能和運(yùn)動(dòng)功能障礙，生活自理能力普遍較差[1]。臨床以降纖、抗凝、溶栓、單種抗血小板聚集藥或中藥等治療方式，療效不一[2]。老年ACI 患者常常合并高血脂、高血壓、糖尿病和冠心病等多種危險(xiǎn)因素，影響預(yù)后效果。已有研究證實(shí)[3]，氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀可有效改善ACI 患者神經(jīng)功能、提高療效。本研究著重從細(xì)胞因子和動(dòng)脈斑塊等方面入手，觀察氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療老年ACI 臨床效果，為治療老年ACI 提供方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月—2020年5月期間在河北中石油中心醫(yī)院就診的急性期腦梗死患者84 例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組：觀察組（n=42）和對(duì)照組（n=42）。觀察組中男25 例，女17 例，年齡為60～85 歲，平均年齡為（68.9±7.6）歲；BMI 為19.4～27.6 kg/m2，平均BMI 為（24.1±2.3）kg/m2；發(fā)病至入院時(shí)間為3.0～31.0 h，平均（6.4±1.3）h；梗死區(qū)域：額葉5 例、內(nèi)囊區(qū)3 例、基底節(jié)區(qū)18 例、丘腦4 例和顳葉12 例。對(duì)照組中男26 例，女16 例，年齡61～84歲，平均（68.7±7.4）歲；BMI 為19.2～27.1 kg/m2，平均BMI 為（23.8±2.4）kg/m2；發(fā)病至入院時(shí)間為2.5～30.5 h，平均（6.7±1.1）h；梗死區(qū)域：額葉4 例、內(nèi)囊區(qū)2 例、基底節(jié)區(qū)20 例、丘腦5 例、顳葉11 例。2 組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可以進(jìn)行對(duì)比分析。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)石油臨床醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）經(jīng)MRI、頭顱CT 檢查確診為急性期腦梗死；（3）經(jīng)搶救后生命體征平穩(wěn)；（4）首次發(fā)病，從發(fā)病至住院時(shí)間<48 h；（5）患者或家屬均知情同意。符合上述全部標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院在48 h 內(nèi)死亡，伴嚴(yán)重腦出血、顱腦外傷或顱內(nèi)血管畸形；（2）合并心、肝、腎、脾嚴(yán)重感染或接受顱腦手術(shù)治療；（3）合并嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能障礙和精神類疾病；（4）溶栓治療后再出血或有出血傾向；（5）對(duì)本研究所用藥物嚴(yán)重過(guò)敏。具備上述任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.3 治療方法 2 組患者入院后均予以溶栓、降壓、控制血糖、維持水電解質(zhì)平衡、腦保護(hù)、抗凝、擴(kuò)血管和預(yù)防腦水腫等常規(guī)治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以阿托伐他汀治療：阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051407；規(guī)格：10 mg）20 mg/次，1 次/d。觀察組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加用氯吡格雷（波立維；杭州賽諾圣德拉堡民生制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130083；規(guī)格：75 mg）1 片/次，1 次/d，睡前頓服。2 組患者均根據(jù)恢復(fù)情況予以康復(fù)訓(xùn)練。2 組均持續(xù)治療12 周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血脂和凝血功能 在治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，采用基蛋生物CM-800 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血中總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDLC）和三酰甘油（TG）水平，試劑盒采自基誕生物科技股份有限公司；免疫熒光法檢測(cè)血漿凝血酶原時(shí)間（PT）。

1.4.2 頸動(dòng)脈斑塊、血流動(dòng)力學(xué)和血小板功能 在治療前后應(yīng)用彩色超聲診斷儀檢測(cè)頸部?jī)?nèi)中膜厚度（IMT）；經(jīng)顱多普勒監(jiān)測(cè)患者大腦中動(dòng)脈的平均血流速度；二磷酸腺苷誘導(dǎo)測(cè)定血小板聚集率。

1.4.3 神經(jīng)功能和生活自理能力 在治療前后采用Barthel 指數(shù)（BI）[4]評(píng)定生活自理能力，BI 滿分為100分，評(píng)定內(nèi)容包括進(jìn)食、洗澡、裝飾、穿衣、大小便控制和如廁等，分?jǐn)?shù)越高表示生活能力越強(qiáng)；采用改良RANKIN 量表（mRS）[5]評(píng)定神經(jīng)功能恢復(fù)情況：殘障由輕度到重度記為0～5 分；應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[6]評(píng)估神經(jīng)功能，0～42 分，分值越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組血脂和凝血功能比較 治療前，2 組血TG、TC、LDL-C 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，2 組血TG、TC、LDL-C 水平均明顯低于同組治療前，PT 水平高于同組治療前，而觀察組上述指標(biāo)比對(duì)照組得到的改善更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2 組頸動(dòng)脈斑塊、血流動(dòng)力學(xué)和血小板功能 治療前，2 組IMT 和血小板聚集率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，2 組IMT 和血小板聚集率均低于同組治療前，平均血流速度均高于同組治療前，而觀察組上述指標(biāo)比對(duì)照組均明顯得到改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2 組mRS 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分和BI 評(píng)分比較治療前，2 組mRS 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分和BI 評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，2 組mRS 評(píng)分和NIHSS 評(píng)分均低于同組治療前，BI 評(píng)分均高于同組治療前，而觀察組上述指標(biāo)比對(duì)照組均明顯得到改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表1 2 組血脂、凝血功能比較（±s，n=42）

表1 2 組血脂、凝血功能比較（±s，n=42）

項(xiàng)目 時(shí)間 對(duì)照組 觀察組images/BZ_149_1807_472_1830_496.pngimages/BZ_149_2066_472_2091_496.png值TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）PT（s）治療前治療后tP治療前治療后tP治療前治療后tP治療前治療后tP 2.37±0.46 1.52±0.21 10.894 0.000 5.73±1.13 2.84±0.43 15.491 0.000 3.64±0.46 2.11±0.34 17.334 0.000 11.47±1.63 14.94±2.27 8.047 0.000 2.41±0.38 1.18±0.19 18.763 0.000 5.68±1.16 2.38±0.32 17.773 0.000 3.69±0.42 1.87±0.25 24.132 0.000 11.51±1.73 17.16±3.22 10.017 0.000 0.434 7.781——0.201 5.562——0.520 3.686——0.109 3.652——0.665 0.000——0.842 0.000——0.604 0.000——0.913 0.000——

表2 2 組頸動(dòng)脈斑塊、血流動(dòng)力學(xué)和血小板功能比較（±s，n=42）

表2 2 組頸動(dòng)脈斑塊、血流動(dòng)力學(xué)和血小板功能比較（±s，n=42）

項(xiàng)目 時(shí)間 對(duì)照組 觀察組images/BZ_149_1807_1526_1830_1550.pngimages/BZ_149_2066_1526_2091_1550.png值IMT（mm）平均血流速度（cm/s）血小板聚集率（%）治療前治療后tP治療前治療后tP治療前治療后tP 2.21±0.37 1.76±0.25 6.531 0.000 43.52±5.13 62.97±6.16 15.724 0.000 43.74±5.18 26.72±4.23 16.493 0.000 2.24±0.41 1.54±0.22 9.750 0.000 42.78±5.47 70.53±7.24 19.819 0.000 43.37±5.73 20.45±3.14 22.733 0.000 0.352 4.281——0.640 5.154——0.310 7.713——0.726 0.000——0.524 0.000——0.757 0.000——

3 討論

隨著我國(guó)老齡化程度的不斷加深，ACI 的發(fā)病群體逐漸年輕化，其發(fā)病率以近每年8%的速度持續(xù)增加。ACI 起病急、病情進(jìn)展迅速，患者腦動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致血管內(nèi)腔狹窄或閉塞，造成急性局灶性腦供血障礙，腦組織較長(zhǎng)時(shí)間的缺血、缺氧狀態(tài)直接引發(fā)腦深部白質(zhì)梗死和神經(jīng)組織損傷，易導(dǎo)致患者殘疾并威脅其生命安全[7]。老年ACI 患者機(jī)體功能退化，積極改善其血液循環(huán)、控制血流動(dòng)力學(xué)異常程度以及調(diào)節(jié)血脂水平和動(dòng)脈粥樣硬化癥狀，對(duì)促進(jìn)患者神經(jīng)功能和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)至關(guān)重要。

患者發(fā)病期間，局部病灶凝血酶被激活，發(fā)生血小板聚集、血液黏稠，機(jī)體因缺氧、缺血產(chǎn)生的大量自由基和活性氧損傷腦組織和神經(jīng)細(xì)胞。機(jī)體血脂水平關(guān)系到血液的高凝和流變學(xué)異常狀態(tài)，在治療ACI過(guò)程中，強(qiáng)化調(diào)節(jié)血脂水平可提高臨床效果。TC 和TG 是腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因子，2 者濃度的升高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和脫落，而LDL-C 易在血管內(nèi)膜沉積促進(jìn)血管平滑肌增生，其水平提高會(huì)誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[8]。因此，血脂代謝異常增加了心腦血管和內(nèi)分泌代謝疾病的患病率。頸動(dòng)脈IMT 為動(dòng)脈粥樣硬化是否消退的重要指標(biāo)，頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊是誘導(dǎo)腦梗死發(fā)生的重要因素之一，強(qiáng)化調(diào)脂對(duì)穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化板塊、降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義[9]。本研究采用氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療，結(jié)果顯示治療后觀察組TG、TC、LDL-C 水平以及IMT和血小板聚集率顯著低于對(duì)照組，PT 水平和平均血流速度明顯高于對(duì)照組。提示聯(lián)合用藥可以改善血脂等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊。分析原因在于阿托伐他汀為羥甲戊二酰輔酶還原酶抑制劑，可抑制肝臟對(duì)極低密度脂蛋白（VLDL）的合成、代謝過(guò)程，并抑制內(nèi)源性膽固醇限速酶還原酶的活性，具有較好的降脂、調(diào)脂、抗炎作用，可修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞，減少炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞溶解纖維蛋白的能力，防止形成炎性斑塊和血小板聚集，達(dá)到降低TC、LDL含量和改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和血脂指標(biāo)以及穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的效果[10]。氯吡格雷可選擇性的抑制二磷酸腺苷（ADP）活性，阻礙ADP 介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物活化以及ADP 與血小板受體的結(jié)合，與常規(guī)抗板藥物從不同的作用途徑達(dá)到抗血小板聚集、改善血流動(dòng)力學(xué)的目的[11]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后，mRS 評(píng)分和NIHSS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組，BI 評(píng)分明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥可明顯改善患者神經(jīng)功能和生活自理能力。分析原因在于氯吡格雷可穩(wěn)定斑塊、抗動(dòng)脈粥樣硬化，阿托伐他汀能給調(diào)脂、改善血液微循環(huán)，2 者聯(lián)合治療可以發(fā)揮藥效相互促進(jìn)效果，增加神經(jīng)遞質(zhì)含量、營(yíng)養(yǎng)并改善缺損神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)其運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)和生活自理能力的提高。本研究未觀察長(zhǎng)期服藥對(duì)老年患者頸動(dòng)脈斑塊、血脂和生活能力的影響，后續(xù)可加強(qiáng)隨訪調(diào)研，提高聯(lián)合用藥應(yīng)用價(jià)值。

表3 2 組mRS 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分和BI 評(píng)分比較（±s，n=42）

表3 2 組mRS 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分和BI 評(píng)分比較（±s，n=42）

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綜上，氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀可有效降低老年急性腦梗死患者血脂水平，穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊，改善血流動(dòng)力學(xué)、凝血功能、血小板功能和神經(jīng)功能，提高日常生活自理能力。