樹突狀細胞與腦梗死的研究進展

曾園園，蔣超

（鄭州大學第五附屬醫院，河南 鄭州）

0 引言

卒中是我國第一致死原因，也是成年人后天致殘的主要原因，給社會和家庭造成沉重的經濟負擔，其主要包括缺血性卒中和出血性卒中2種類型。樹突狀細胞（DC）作為固有免疫和適應性免疫的啟動者，具有激活和誘導耐受T淋巴細胞調節免疫反應的功能。卒中后損傷局部的DC激活且外周血中的DC遷移到損傷局部腦組織，共同參與免疫反應，影響卒中患者的預后。但目前有關DC與腦梗死關系的研究甚少，本文就DC與腦梗死關系的研究進展做一綜述。

1 樹突狀細胞的來源及分布

DC對抗原具有很高的呈遞效率，是人體對抗原產生免疫應答的重要細胞之一，在淋巴和非淋巴器官中由多種亞群組成，在進入外周血后僅有幾天到幾周的壽命，必須通過造血持續補充。DC主要起源于多能造血干細胞，傳統認為來源于髓系的DC又稱常規樹突狀細胞（cDC），主要包括cCD1和cCD2兩種亞型，而來源于淋巴途徑的DC又稱為類漿樣樹突狀細胞（pDC）[1]。但目前這種造血頂端的淋系和髓系之間的經典二分法已經被重新修正。在現代模型中認為常見的髓系祖細胞是巨紅系和髓系前體的混合物，而淋巴來源的多能祖細胞位于所有髓系和淋巴系的頂端。因此，不再需要考慮DC的明顯雙重淋系和髓系起源，因為DC是核心淋巴-髓樣通路的產物，在這一通路中，這兩種特性的DC均由新生的后代表達。不同亞型DC的分布范圍也是不同的。cCD1分布于血液、脾臟、扁桃體以及肝、肺、皮膚和腸道等；cCD2分布于血液、淋巴結、扁桃體、脾、皮膚、肝、腎、肺和腸道等；而pDC主要位于胸腺和淋巴結。不同亞型DC在體內的分布可為其不同功能及特性的研究提供重要依據[2]。

2 樹突狀細胞的生物學特征及功能

人的組織和血液中cDC1數量約為cDC2數量的十分之一。與髓系cDC2相同，cDC1表達CD13和CD33，但低表達CD11c及較少表達CD11b和CD172。選擇cDC1時，不能根據CD11c高表達的髓樣cDC來排除它們。此外，不能根據CD141選擇cDC1，因為單核細胞和CD1c+cDC2在組織和體外獲得中等水平表達CD141。cDC1高表達吲哚胺2,3-雙加氧酶，不表達單核細胞和cDC2的標志物CD14、CD11b、CD172對選擇cDC1是非常重要的。XCR1趨化因子受體的表達是cDC1的另一個特征，其與活化T細胞及自然殺傷細胞密切相關。髓系cDC1可通過MHC Ⅰ 遞呈抗原，激活CD8+T細胞，并通過IL-12促進T輔助細胞1型（Th1）的激活。cDC1也是機體當病毒感染時Ⅲ型干擾素的主要產生者。研究表明，XCR1在調節外周Th1和激活T細胞的過程中起重要作用[3]。

cDC2是人類血液、組織和淋巴器官中髓系cDC的主要亞群，表達CD1c、CD2、FcεR1、SIRPA和髓系抗原CD11b、CD11c、CD13和CD33。單細胞基因表達研究的應用，將人類血液中cDC2分為兩個亞群，一個是高表達CD5，CD1c，HLA-DQ和IRF4的DC樣亞群，另一個為表達CD14，CD32，CD36，CD163和部分高表達MAFB的單核細胞樣亞群。在一些情況下很難將cDC2與單核細胞來源的DC分離，這就需要更多的研究去識別不同亞型DC上更多的表面標記。cDC2在真菌識別中起重要作用。cDC2合成IL-12的能力強于cDC1，且其還分泌IL-23、IL-1、TNF-α、IL-8和IL-10，但分泌Ⅲ型干擾素的能力很低。此外，cDC2在體外具有激活Th1，Th2，Th17和CD8+T細胞的能力，表明其可促進體內廣泛的免疫反應。

pDC有一個偏心的核和豐富的內質網及高爾基體。pDC不表達髓系抗原CD11c、CD33、CD11b及CD13，但其保留了CD123和CD45RA的表達，當DC前體分化為髓樣cDC時，CD123和CD45RA的表達下調。pDC表達CD4的水平高于髓系cDC，此外，pDC的表面還有一系列與其產生及調節Ⅰ型干擾素的相關受體，主要包括其標記受體CD303、CD304、CD85k、CD85g及 表 征 抗 原FcεR1、BTLA、DR6和CD300A。pDC在機體病毒感染時可快速產生大量的Ⅰ型和Ⅲ干擾素。此外，pDC還可介導耐受T細胞產生從而進行免疫調節。pDC通過CD303或CD367將抗原提呈給T細胞，提示pDC具有啟動CD4T細胞的能力。體外實驗表明pDC對CD8T細胞具有交叉提呈抗原的能力。然而，一些用于研究pDC功能的制劑可能被髓系cDC前體污染，這些前體細胞具有更強向T細胞提呈抗原的能力，因此，需要進一步評估pDC的抗原提呈能力[4]。

3 樹突狀細胞與腦梗死的關系

在非應激條件下，大腦中缺乏DC或介導抗原攝取和呈遞功能的對應細胞。大腦的這一特性是中樞神經系統保持其獨特免疫特性的主要原因之一。作為先天免疫和獲得性免疫之間的已知紐帶，DC是許多免疫反應的關鍵細胞成分。然而，DC在腦梗死后調節中樞神經系統免疫反應的機制還沒有完全闡明。臨床研究表明循環系統中DC的數量與臨床分期和缺血梗死面積呈負相關。在永久性大腦中動脈閉塞的大鼠模型中也顯示出腦實質DC與梗死體積之間的強相關性。Kostulas等[5]最先利用永久性大腦中動脈閉塞的大鼠模型證明DC在缺血梗死后腦實質中的存在，并標明DC在缺血損傷后1 h就可在腦組織中檢測到。有研究證明DC占腦組織中浸潤的免疫細胞的很大一部分。此外，有研究表明腦缺血后顱內DC增多與卒中患者的不良預后相關。Felger等[7]使用CD11c-GFP轉基因小鼠進行研究進一步為DC與腦梗死患者的不良預后相關提供了證據。雖然DC與中風患者不良預后相關的具體機制仍然未知，但目前考慮有兩種可能性。第一，梗死區的DC可刺激和激活T細胞，誘導持久的免疫反應，使中風預后惡化；第二，循環中DC的一過性減少可能與中風引起的免疫抑制相關。目前，還需更多的研究闡明DC與腦梗死之間的關系，為尋找治療腦梗死的新的方法提供方向。

4 樹突狀細胞與腦梗死的治療

研究表明，一些能夠減輕卒中后腦損傷的治療方法可減少缺血性腦組織中的DC的數量或DC的MHC Ⅱ表達。一種名為菲瑟汀的類黃酮的抗炎治療減少了腦缺血后的腦組織中CD11c+細胞的數量。在腦缺血誘導后使用針對髓鞘特異性T細胞受體配體的重組T細胞受體配體治療可以減少DC的數量并起到保護腦組織的作用，提示髓鞘抗原呈遞和T細胞自身反應可能有助于中風后的腦損傷。既往研究表明，小鼠短暫性大腦中動脈閉塞后DC的遷移是由粒細胞集落刺激因子（G-CSF）介導的，抑制G-CSF后，小鼠梗死體積及梗死后炎癥均減輕。有研究表明，通過基因工程將高表達吲哚胺2,3-雙加氧酶的DC回輸給IgA腎病的小鼠，發現IgA腎病小鼠的腎組織中CD3+CD4+T細胞及CD3+CD8+T細胞的比例明顯降低，而調節性T細胞（Treg細胞）比例明顯升高。吲哚胺2,3-雙加氧酶的DC可通過消耗必需色氨酸、產生毒性代謝產物，促進Treg細胞分化，從而抑制效應性T細胞，表現出免疫抑制效應。腦梗死后Treg細胞發揮免疫抑制和神經保護作用。這可以為腦梗死的治療提供新的方向。

5 小結與展望

DC可連接固有免疫和適應性免疫，在腦梗死后的炎癥反應過程中發揮重要作用，與腦梗死患者的預后密切相關。但目前關于DC對腦損傷的機制是不清楚的，因此，還需更多的研究去了解DC參與腦梗死后腦損傷的具體病理生理機制，以期未來可以為腦梗死的臨床治療提供新的思路和治療靶點。