乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的研究進展

楊偉榮

（欽州市第二人民醫院，廣西 欽州）

0 引言

乙型病毒性肝炎屬于傳染性疾病，其發病年齡一般在35歲以上的群體居多，但并不是只在35歲以后發生，而是在任何年齡段都需要對乙型肝炎實行預防措施，控制乙型肝炎的發病率。截至2015年，全世界有約2.57億人患有乙型肝炎。據2018年的統計數據得知，我國乙型肝炎的新發人數已達到100.54萬人，且兩三年間一直在100萬人左右浮動，發病率最高的省份是廣東省[1-3]。乙型肝炎患者在發病后的五年內的生存率大約趨于55%～84%，而且慢性乙型肝炎也是引發肝硬化的首要原因之一。慢性乙型肝炎發展為肝硬化屬于世界性難題，肝硬化的肝癌的死亡率也呈逐年上升的趨勢增長。為控制乙型肝炎的傳播范圍，給予乙型肝炎患者及時性、針對性的治療，對乙型肝炎患者實行抗病毒治療是必不可少的，且對預后有重要意義。

1 乙型肝炎肝硬化的臨床治療進展

1.1 干擾素

干擾素屬于廣譜抗病毒劑，可通過對細胞表面受體發揮作用的形式，產生對乙肝病毒有抑制復制效用的抗病毒蛋白，起到殺傷病毒細胞的作用，同時還可增強巨噬細胞的活力，提高免疫調節正常細胞功能[4-5]。干擾素需經皮下注射，可操作性不強，療后不良反應大，但在停藥后，乙型肝炎患者可保持穩定的陽性率，并且可增高對乙型表面抗原的清除率。目前，聚乙二醇干擾素α-2a和2b、干擾素α-2a、干擾素2b、干擾素1b可用于乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療中。聚乙二醇分子大于普通干擾素，且具有時間較長的半衰期，因而需保持較長時間的給藥間隔期，一般保持1次/周的給藥頻率；經試驗得知，聚乙二醇干擾素α-2a的療效高于普通干擾素。

失代償肝硬化患者不可選用干擾素予以抗病毒治療，但情況較好的代償期肝硬化患者可使用，由小劑量逐步增加，依據肝硬化患者的耐受情況增減干擾素劑量。經有效研究得知，乙肝e抗原表現為陽性的代償期肝硬化患者可選用聚乙二醇干擾素α-2a予以抗病毒治療，且具有一定的安全性和有效性；有研究證實，在175例代償期肝硬化患者中實行聚乙二醇干擾素α-2a治療，臨床療效較高，且其中的肝硬化患者病毒學反應率偏高[6-7]。干擾素在乙肝肝硬化患者中開展抗病毒治療后所產生的不良反應包括乏力、流感癥狀、肌痛、頭暈頭痛等，一旦停藥，不良反應便有所減輕，而不良反應也是中斷干擾素抗病毒治療的主要原因之一。

1.2 核苷類似物

核苷類似物在人體內磷酸化后可呈現出活性，將其摻入乙肝病毒的DNA鏈，可終止乙肝病毒DNA鏈的延長與合成，進而對病毒逆轉錄酶和DNA多聚酶產生抑制效用，同時起到抑制病毒復制的作用[8-9]。核苷類似物可乙肝聚合酶作用，進而對酶活性起到一定的抑制作用，同時核苷類似物在發揮作用時仍可降低血清乙肝DNA的水平，從而也對線粒體DNA起到抑制效用。

1.2.1 拉米夫定

拉米夫定屬于胞苷類似物，是美國食品藥品監督管理局第一個批準并可用于乙型肝炎抗病毒治療的藥物。拉米夫定可在細胞內磷酸化后與三磷酸脫氧胞苷進入乙肝病毒的DNA鏈中，抑制DNA鏈的延長，進而對乙肝病毒起到抑制復制的作用。拉米夫定可用于代償期肝病患者中，抑制乙肝DNA的檢測水平，使拉米夫定的療效更安全，使乙肝患者更具有耐藥性。經證實，乙肝患者在連續使用拉米夫定治療五年后會有70%的患者出現耐藥性，相關指南建議，必須使用拉米夫定治療的乙肝患者可同時聯用替諾福韋酯[10-11]。

1.2.2 阿德福韋酯

2002年，美國食品藥品監督管理局批準將阿德福韋酯用于乙肝肝硬化患者的抗病毒治療中。阿德福韋酯也屬于胞苷類似物，在人體細胞內磷酸化，便可通過與脫氧腺苷酸的競爭，對乙肝病毒DNA鏈的延長起到終止效用，通過抑制乙肝DNA多聚酶來對乙肝病毒起到抑制復制作用。阿德福韋酯的耐藥性強于拉米夫定，但對乙肝病毒的抑制效率較低，且于2009年，被《乙肝診治指南》取消作為乙肝肝硬化患者實行抗病毒治療的一線藥物[12-13]。經證實，198例乙肝肝硬化患者使用阿德福韋酯連續治療四年后，有超過半數的患者對阿德福韋酯產生耐藥性；而且肝硬化是患者發生阿德福韋耐藥的唯一獨立危險因素。

1.2.3 恩替卡韋

2005年，恩替卡韋被美國食品藥品監督管理局批準應用于對乙肝肝硬化患者的抗病毒治療中。恩替卡韋屬于環戊酰鳥苷類似物，通過細胞內磷酸化作用與三磷酸脫氧鳥苷競爭，起到抑制乙肝多聚酶活性的作用[14-15]。初次選用恩替卡韋予治療的乙肝肝硬化患者建議初始劑量為0.5 mg/d，對拉米夫定產生耐藥性的患者可將將增加至1.0 mg/d。恩替卡韋對抑制乙肝病毒的復制有強效性的作用，且耐藥罕見。恩替卡韋對乙肝肝硬化有強效的抑制作用可經多次臨床實驗得知，經證實，92例乙肝肝硬化患者在使用恩替卡韋實行治療后，連續治療96周得知，比例值為28例的代償期肝硬化患者未出現Child-Pugh評分升高的情況；占比率為98.10%的肝硬化患者的乙肝DNA轉為陰性，另有占比率為80.00%的肝硬化患者的丙氨酸氨基轉移酶出現復常現象。

1.2.4 替比夫定

2006年，美國食品藥品監督管理局批準替比夫定用于乙肝肝硬化患者的抗病毒治療中。替比夫定通過細胞激酶的作用發生磷酸化，通過與乙肝中自然底物脫氧腺苷酸競爭，對乙肝病毒的復制起到抑制效用。替比夫定用于乙肝肝硬化患者的初始劑量控制在600 mg/d。經證實，乙肝患者使用替比夫定予以抗病毒治療3年后，占比率為37.10%的乙肝患者發生乙肝e抗原血清學轉換，且有占比率為3.60%的乙肝e抗原陽性和6.20%乙肝e抗原陰性患者發生耐藥性；連續治療5年后發現，乙肝患者出現明顯的肝纖維化逆轉[16-17]。伴隨醫學藥物使用量的增多，替比夫定的不良反應在持續適用性的治療中逐步顯現出來，經臨床實驗次數的增多，替比夫定的不良反應報道也逐步凸顯，其中相關報道中關于橫紋肌溶解癥的不良反應最多。有研究顯示，3例乙肝肝硬化患者在選用恩替卡韋予以治療后，更換為替比夫定，連續治療幾周后，肝硬化患者的肝臟情況逐漸轉優，對癥治療效果良好，但另有1例乙肝肝硬化患者在更換停藥，實行對癥治療后死亡。

1.2.5 替諾福韋酯

2008年，替諾福韋酯被美國食品藥品監督管理局用于乙肝肝硬化患者的抗病毒治療中。替諾福韋酯經細胞內磷酸化作用與天然脫氧腺苷酸競爭，抑制乙肝DNA鏈的延長，進而抑制病毒聚合酶。一般推薦替諾福韋酯的初始劑量為300 mg/d，而且具有較高的抗病毒效率。經證實，185例乙肝患者在接受替諾福韋酯治療三年后，未出現對替諾福韋酯產生耐藥性的乙肝患者[18]。2009年，美國肝病研究學會推薦替諾福韋酯作為乙肝肝硬化抗病毒治療的一線藥物。替諾福韋酯經研究得知，可選用脂質體進行包封，可抑制乙肝表面抗原的表達，同時還可作為艾滋病的治療藥物上市，且有較好的應用前景。

1.2.6 聯合治療

多種核苷類似物可選擇聯合使用，增加對乙肝肝硬化患者的抗病毒治療療效。核苷類似物有多項聯用形式，主要針對乙肝肝硬化患者對核苷類似物的耐藥性予以選擇，一般選擇量控制在兩種，兩類藥物治療的效果可進行互補，通過一種藥物的藥性催發或增強另一種藥物的藥性，聯合進行治療，可降低乙肝肝硬化患者對聯用藥物的腦藥性，提高聯合藥物治療的療效。乙型肝炎患者可選用一種藥物治療，但是對于合并患有肝硬化的患者一般都會選擇強效低耐藥的核苷類似物實行抗病毒治療，增強乙肝肝硬化患者的聯合效用。聯合治療的優勢還包括減少單獨核苷類似物藥物的治療費用，提高對耐藥性差藥物的篩選力度。2009年，《EASL乙肝診治指南》提出在乙肝肝硬化患者選用單獨核苷類似物予以治療48周后，仍需在保證乙肝DNA檢測水平的同時加用一種核苷類似物，此藥物需與已用藥物無交叉耐藥性。聯合藥物組合形式包括：替諾福韋酯+拉米夫定；恩替卡韋+替比夫定；恩替卡韋+阿德福韋酯；阿德福韋酯+拉米夫定等。

1.3 中藥或中成藥

乙肝肝硬化患者可用的中藥包括抗病毒藥物：黃芩苷、苦參素等清熱解毒藥；護肝藥物：甘草提取物、聯苯雙酯類的降酶藥物，如丹參、五味子、垂盆草等；抗肝硬化的中成藥：鱉甲軟肝片、安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊等。此類中藥或中成藥的毒副作用較小，且具有較高安全性。中藥或中成藥抗病毒治療是繼西藥（替諾福韋、恩替卡韋等）治療后的第二選擇及補充，辨證論治，配合應用往往收到事半功倍的神奇效果。

2 結束語

根據以上針對乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療進展分析可知：干擾素可用于對代償期肝硬化患者的抗病毒治療中，其乙肝e抗原血清轉換率和乙肝表面抗原清除率可有效提升，但不可對失代償期肝硬化患者使用；核苷類似物可用于對肝硬化患者血清學與病理學的改善，以起到降低失代償期肝硬化或肝癌發生率的效用；通過辨證論治，中西藥配合，靈活應用，徹底控制乙型肝炎-肝硬化-肝癌的進展。希望通過醫學技術的進步，以及科學研究的創新發展，將慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療水平進一步提升。