SCNN1A基因rs2228576單核苷酸多態性研究現狀

陳家磊，鐘時勛

（重慶醫科大學附屬第一醫院 耳鼻咽喉頭頸外科，重慶）

0 引言

上皮細胞鈉通道（Epithelial Sodium Channel, ENaC）為α3β3γ3構型的復合體，其主要分布在遠端腎單位、肺上皮細胞、結腸等處。它允許Na+被動進入細胞內，為控制Na+轉運的限速分子，在調節機體對Na+的重吸收、體液平衡中扮演關鍵角色。越來越多的研究表明SCNN1A基因rs2228576單核苷酸多態性可能與多種疾病發生發展相關。現就該多態性在國內外研究現狀做一綜述。

1 ENaC的結構與功能

ENaC是非電壓門控的阿米洛利敏感性離子通道由α、β、γ亞單構成的α3β3γ3復合體，3種亞基分別由669、640和649個氨基酸組成。ENaC主要分布在腎臟遠屈小管和集合管、肺上皮細胞、結腸等處。ENaC在內質網內進行合成組裝后轉運至高爾基整體成熟，然后以胞吐的形式轉運至細胞膜表達[1-2]。ENaC基本生理功能是允許Na+被動進入細胞內，對Na+/K+的選擇性之比＞500，這種離子選擇性過濾與α、β、γ亞基的三個保守氨基酸有關。Na+的跨膜轉運主要涉及兩個步驟：（1）Na+順著電化學梯度通過細胞膜上的ENaC從細胞外向細胞內轉運；（2）細胞內的Na+向細胞外轉運是依靠基側膜上的Na+-K+-ATP酶作為動力。這種跨上皮細胞的Na+轉運在維持機體水鈉穩態、血容量及血壓調節等方面有著重要作用。

2 SCNN1A基因rs2228576單核苷酸多態性的結構與功能

SCNN1A基因rs2228576單核苷酸多態性（αENaC A663T多態性）是指14號外顯子發生錯義突變致使G突變為A導致α亞基羧基末端的蘇氨酸取代丙氨酸。雖然最早被報道該位點是蘇氨酸，但人類663位最常見的殘留物是丙氨酸[3]。據報道α亞單位對通道功能起主導作用[4]。Samaha等[5]證實該多態性能直接影響ENaC表達。并且突變型（T663）的ENaC電流量顯著高于野生型（A663），推測該多態性可能直接參與上ENaC的內攝降解與活性。Tong等[3]驗證該多態性可使ENaC活性顯著增加1.6倍，這與Samaha等人發表的結果一致。

3 SCNN1A基因rs2228576單核苷酸多態性與疾病

目前關于SCNN1A基因rs2228576單核苷酸多態性與疾病的研究主要建立在該多態性的不同基因型攜帶者體內ENaC活性存在差異這一理論基礎之上。

3.1 對高血壓病的影響

Ambrosius等[6]首次報道了SCNN1A基因rs2228576單核苷酸多態性與高血壓病相關，他們發現在美國白種人群中A等位基因頻率在高血壓人群與正常對照人群中分別為0.71、0.63，在黑種人群中該等位基因頻率分別為0.85、0.77，且該多態性無論在白人還是黑人中與高血壓顯著相關。Sugiyam等[7]報道日本人群中的A等位基因頻率為0.42，低于美國人且與高血壓不相關。Iwai等[8]也發現日本人群中A等位基因頻率為0.69且與高血壓無相關性。

Xu等[9]通過研究新疆哈薩克族人SCNN1A基因上4個SNP位點G2139A、G3091A、T3593C、A663T與高血壓相關性時發現，上述4個作為單個位點時與高血壓無相關。但包含G等位基因構成的單體型（139G、3091A、663G、3593T）可能與該民族高血壓的發生相關，而包括A等位基因的單體型（2139A、3091A、663A、3593C）是高血壓發生的保護因素。徐嬌霞等[10]研究發現吉首地區苗族人群中該多態性與利尿劑氫氯噻嗪治療高血壓的療效相關，即AA/AG基因型的舒張壓降壓療效高于GG基因型。李南方等[11]研究新疆哈薩克族人SCNN1A基因2個SNP位點A663T與T3593C時發現，對單一A663T位點而言AA基因型血Na+水平明顯高于GG基因型，A663T GG+T3593C TT基因型血Na+水平低于其他聯合基因型，而兩多態性及聯合基因型與該民族血壓水平不相關。Wang等[12]和張麗萍等[13]分別報道在新疆哈薩克族人群中該多態性中A等位基因頻率中依次為0.57、0.44，在維吾爾族中依次為0.60、0.40，且該多態性與高血壓無相關。向波等[14]的研究表明在土家族、苗族、漢族中A等位基因頻率依次為0.34、0.39、0.44且與高血壓無相關。

3.2 對血糖代謝的影響

Guo等[15]的研究分析美國人的9個高血壓相關基因的14個多態性位點。通過空腹胰島素水平、葡萄糖輸注率和胰島素敏感性指數來評估胰島素抵抗。受試者中rs2228756的A等位基因頻率為0.26且與葡萄糖輸注率和胰島素敏感性指數無關，但只有在調整了BMI（連同年齡和性別）后才發現A等位基因攜帶者較非攜帶者空腹胰島素水平顯著降低。這可能是因為胰島素抵抗常常伴隨高胰島素血癥，后者可激活腎鈉滯留和交感神經系統。Irvin等[16]報道患有高血壓病無糖尿病的患者隨機接受氯噻酮、氨氯地平治療6年后患者平均空腹血糖水平與rs2228576相關。通過比較氨氯地平和氯噻酮的藥物遺傳學，擁有AA基因型的患者空腹血糖水平較低，而攜帶A等位基因的空腹血糖水平在兩種治療方法之間的差異并不大。可能是因為鈉轉運可直接影響血糖代謝，而腎臟鈉轉運受影響可能是噻嗪類利尿劑引起的血糖失調的重要原因。這提示該多態性可能改變了氨氯地平和氯噻酮治療與空腹血糖的關系。

3.3 對肺功能的影響

Baker等[17]報道rs2228576顯著影響了習慣性活動個體的肺彌散。30名健康受試者被要求完成15 min運動后測試肺一氧化碳彌散量、肺一氧化氮彌散量、肺毛細血管血容量、體循環血管阻力等指標來評估肺彌散能力。結果表明，與AG/AA基因攜帶者相比，攜帶GG基因型的受試者肺一氧化碳彌散量和肺一氧化氮彌散量的百分比增加明顯更大；從靜息到運動高峰時GG基因攜帶者的體循環血管阻力比AG/AA基因型攜帶者的降低幅度更大，這表明GG組的血漿容量更大；與AG/AA基因型攜帶者相比，運動導致GG基因型攜帶者的肺毛細血管血容量增加更多，這種差異是由于ENaC介導的Na+在腎臟中滯留的差異引發，故因此GG組的總體血漿容量較大。最終得出結論攜帶GG基因型的受試者與攜帶AA/AG基因型的受試者相比，肺液清除率顯著增加，全身血管阻力顯著降低，這可能與肺泡內Na+和液體處理的不同密切相關。他們后續的研究將目光投入囊性纖維化病人中，他們研究發現AG/AA基因型攜帶者較GG基因型攜帶者則表現出更大的彌散能力的增加，這與在健康個體中得出的結論相反。這可能是因為在健康個體中GG組有更大的能力增加ENaC的活性，以響應腎上腺素能刺激導致肺內液體清除和擴散能力的更大增加。對于囊性纖維化患者，運動可能會抑制更活躍的ENaC，導致肺表面液體體積增加，這可能有助于改善擴散能力。Sarah等[18]將研究對象設定為競技自行車運動員，他們發現該多態性與1秒用力呼氣量無關，但是GG基因型運動員在運動時平均耗氧量及平均功率輸出均顯著高于AA/AG基因型運動員；而對于GG基因型的運動員吸入沙丁胺醇與吸入安慰劑平均功率輸出相同，這可能是因為肺泡b2-腎上腺素能受體參與肺泡液清除的調節，如果間質肺液觸發運動性過度通氣，那么在使用沙丁胺醇后導致GG基因型運動員的液體清除率增加。這表明該多態性在運動高峰時對肺液清除率有顯著影響這與Baker等人結論一致。

3.4 對散發性肌萎縮側索硬化癥的影響

Penco等[19]發現該多態性與意大利散發性肌萎縮側索硬化癥患者的易感性無關，這與Chen等[20]對中國人的隊列研究結論一致。

3.5 對咸味敏感度的影響

Hwayoung等[21]研究了rs2228576、鋅攝入量與年輕人的咸味敏銳度和喜好之間的關系。他們發現三種基因型（AA、AG、GG）在咸味閾值和偏好上均無差異。在男性中，無論該多態性基因型如何，鋅攝入量對咸味閾值沒有可檢測到的影響。對該多態性基因型和有效鋅攝入量的聯合效應檢查顯示，對于GG基因型，有效鋅攝入量低于中位數的女性的咸味閾值明顯高于鋅攝入量較高的女性。相反，對于AG或AA基因型，兩組的咸味閾值沒有顯著差異。這可能是因為GG純合子的ENaC活性低于A等位基因攜帶者，而缺鋅與味覺受損有關，故最佳鋅攝入量對確保咸味敏銳度十分重要。該多態性和有效鋅攝入量之間的基因-營養交互作用在決定年輕女性的咸味敏銳度方面發揮了作用。

4 小結與展望

SCNN1A基因rs2228576單核苷酸多態性普遍存在于人群中，對ENaC基因的多態性研究多涉及該位點，同樣對該位點的深入研究能讓人們對ENaC功能改變在疾病中的作用有了更深入的認識。該多態性存在種族異質性，且該多態性導致的ENaC功能活性變化程度以及機體對通道活性變化的調節尚未明確，還需進一步深入研究該多態性的聯合作用對疾病的影響來揭示其機制。