急性缺血性腦卒中與真性紅細胞增多癥相關性的研究進展

李雪

（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶）

0 引言

急性缺血性腦卒中是一種以急性起病、有局灶神經功能缺損為特征，且在影像學出現責任病灶或癥狀、體征持續24 h以上，排除非血管性病因及腦出血后診斷的最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1]。動脈粥樣硬化、心源性栓塞等為急性缺血性腦卒中常見致病因素，然而近年來，神經病學臨床醫師發現以局灶神經功能缺損癥狀為主要表現的部分患者被收入神經內科卒中單元后，予以常規抗血小板聚集、調脂穩斑等腦梗死二級預防治療后，仍然發生進展性卒中或者多次腦卒中病史，甚至出現心肌梗死等合并癥，究其原因竟是一種血液系統疾病--真性紅細胞增多癥（Polycythaemia Vera, PV）。在目前臨床工作中，可能出現因臨床醫師對該部分患者認識尚不全面，未予以針對性診斷及治療，從而影響了患者預后的情況。隨著腦卒中逐漸呈年輕化趨勢，腦卒中的少見病因應被廣大醫務工作者重視，本文就急性缺血性腦卒中與真性紅細胞增多癥相關性的研究進展進行綜述，以期提高急性缺血性腦卒中的臨床診治水平。

1 急性缺血性腦卒中的病因

腦卒中患者經過完整的病史采集以及神經系統查體，首先應了解病史中有無特殊藥物使用史，如：長期使用避孕藥、藥物濫用等；其次，通過完善心電圖及經胸/經食道超聲心動圖明確有無器質性心臟疾病；如必要時，需完善頸動脈彩色多普勒超聲、頭頸部CTA、頭部CTV、數字減影全腦血管造影等影像學檢查以了解顱內或顱外血管病變：動脈粥樣斑塊、動脈夾層、血管畸形等。若以上均未發現明顯異常，甚至需進一步行骨髓穿刺活檢、血液系統疾病基因檢測等相關檢查以明確腦卒中病因，下文將分別介紹。

1.1 血管病變

血栓性腦卒中是急性缺血性腦卒中一大亞型，包括大血管病變和小血管病變；大血管病變是指頸總動脈、頸內動脈和椎動脈等顱外動脈或者Wills環及其近支組成的顱內動脈中動脈疾病引起動脈局部的原位阻塞或者栓塞性碎片脫落并流至更遠端血管[2]，其中，顱內和顱外大動脈局部原位病變的最常見原因是動脈粥樣硬化，其次為動脈夾層、動脈炎、纖維肌性發育不良、煙霧綜合征等。然而，繼發于高血壓的脂透明變性及纖維蛋白樣變性或粥瘤可累及腦內穿通動脈，以起自遠端椎動脈、基底動脈、大腦中動脈干和Willis環動脈的穿通動脈為著[3]。

1.2 栓塞性腦卒中

最常見的栓塞來源是心血管系統，心房顫動、風濕性瓣膜疾病、心房和心室血栓、病態竇房結綜合征、持續性房撲、1個月內心肌梗死、擴張型心肌病、左心房黏液瘤作為已知心源性栓塞性腦卒中可通過心電圖、心臟彩超、心臟MRI、冠脈造影等檢查明確。根據經胸或經食道超聲心動圖檢測出的二尖瓣環鈣化、卵圓孔未閉、房間隔膨出瘤、左心室室壁瘤，則被視為可能的栓塞來源[4]。同時，復雜性主動脈粥樣硬化是腦卒中復發的一個危險因素[5]。

1.3 血液疾病

血液疾病是缺血性腦卒中的不常見病因，但對于具有不明原因型腦卒中病史的年輕患者，需進一步完善血常規、凝血功能、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體、血同型半胱氨酸、骨髓穿刺及骨髓活檢甚至JAK2基因檢測等檢查以協助診斷鐮狀細胞貧血、真性紅細胞增多癥、特發性血小板增多癥、蛋白C或S缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏、高同型半胱氨酸血癥、抗磷脂綜合征等血液疾病[6]。

1.4 藥物

近幾十年來，有報道年輕人濫用可卡因和其他藥物后發生腦梗塞的病例[7-8]，因此，藥物濫用應該被視為年輕人腦梗死的一個可能原因。此外，在沒有吸煙、高血壓或其他危險因素的情況下，單獨使用小劑量口服避孕藥，亦會顯著增加腦靜脈血栓形成的風險[9]。

2 急性缺血性腦卒中與PV

PV是一種以髓系細胞的克隆性增殖和紅細胞量增加為特征的慢性骨髓增殖性腫瘤（Myeloproliferative Neoplasm,MPN）[9]，常因其隱匿的臨床表現易被忽視。PV患者因相關的癥狀或并發癥就診，可出現水源性瘙癢癥、紅斑肢痛癥、眩暈、頭痛、一過性視力障礙、胃腸道癥狀，甚至出現重大血栓事件，如：腦血管事件、心肌梗死、深靜脈血栓形成、肺栓塞等[10]。對PV患者行體格檢查可見：抓撓引起的皮膚破損、結膜小血管充血和/或眼底靜脈充血、多血質面容、肝腫大、血栓形成事件的特殊體征等[11]。此前研究顯示，在PV患者中，超過15%的患者首發臨床表現為腦梗死[12]。因此，PV可引起血栓性疾病，尤其是腦梗死，不可忽視。

PV通常與血小板增多癥相關，且PV相關的血管并發癥是典型的血小板增多癥的微血管循環障礙[13]。除此之外，主要的動脈和靜脈血栓事件與紅細胞壓積、紅細胞量及血液粘度的增加有關[14]；JAK2突變也可能與PV患者血栓形成的高發病率有關，大部分PV患者存在JAK2 V617F突變[15]；在一些少見的JAK2 V617F陰性的PV患者中，其外顯子12中位于約20個核苷酸的長度范圍內發現其他JAK2包含錯義突變、終止密碼子、插入和缺失突變等異質性突變；因此，絕大多數PV患者存在累及外顯子14或12的JAK2突變[16]。骨髓活檢是WHO診斷標準中的一項主要標準，其典型表現為相較于年齡的細胞增多和紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系顯著增殖[17]。一項研究證明部分PV患者進行初次骨髓檢查即發現有網硬蛋白纖維化，且伴或不伴纖維化的患者通常具有相似的臨床和實驗室起病特征，包括JAK2 V617F等位基因負荷，但有纖維化的患者可觸及脾腫大的情況顯著更多[18]。

若缺血性腦卒中患者紅細胞量增加或血紅蛋白/紅細胞容積（Hct）升高時，應懷疑PV，且臨床上脾腫大、血小板增和/或白細胞增多、紅斑肢痛癥或水源性瘙癢等證據更提示PV診斷。依照WHO主要診斷標準為血紅蛋白濃度增高或Hct升高（男性血紅蛋白濃度≥165 g/L或Hct≥49%，女性血紅蛋白濃度≥160 g/L或Hct≥48%），骨髓活檢顯示相對于年齡的細胞增多或三系增生，及JAK2 V617F或JAK2外顯子12突變；次要標準為血清促紅細胞生成素水平低于正常參考范圍。滿足3條主要標準或滿足前2條主要標準加1條次要標準，即可診斷PV[19]。

3 急性缺血性腦卒中合并PV的治療

治療的目的是降低首次及復發血栓形成的風險，預防出血事件和髓樣化生，以期緩解患者癥狀、延長生存期。治療前應對PV患者進行危險度分層，≤60歲且無血栓形成史的患者為低危，否則為高危，因而無論年齡，急性缺血性腦卒中合并PV者皆為高危。高危患者常規聯用靜脈放血及小劑量阿司匹林以達到降細胞目的。靜脈放血治療是控制Hct的主要方法，推薦所有PV患者的Hct均應維持在＜45%[20]；此外，除卻有抗血小板聚集明確禁忌證外，應給予所有PV患者每日1～2次小劑量阿司匹林40～100 mg緩解微血管癥狀及預防血栓形成[21]。羥基脲作為一種可干擾DNA修復的核糖核苷酸還原酶抑制劑，可有效減少血小板計數并降低PV血栓形成風險，是初始降細胞治療PV的首選用藥，PV研究組（Polycythemia Vera Study Group, PVSG）一項研究報道，51例PV患者接受羥基脲治療相較于既往134例僅接受靜脈放血治療的歷史對照發生血栓形成事件的概率更低[22]，且PV羥基脲單藥治療不會增加白血病轉化等血液學并發癥的風險。因羥基脲有致畸性，對于＜40歲及可能妊娠的患者，更傾向于使用可能實現細胞遺傳學緩解的聚乙二醇IFN alpha（IFNα）進行降細胞治療，除此之外，IFN可更好地控制脾腫大、血小板增多、瘙癢及血栓出血性并發癥，但IFN價格較高且部分患者因發熱、惡心、嘔吐等不耐受性停用IFN[23-24]。

4 總結

迄今為止，全球范圍內缺血性腦卒中占腦卒中總量的62%，且腦卒中是全世界死亡的第二常見原因，也是全世界致殘的第三常見原因。因此，明確急性缺血性腦卒中病因極為重要，且PV早期常因其隱匿的臨床表現易被忽視，而超過15%的PV患者首發臨床表現為腦梗死，一旦PV患者合并缺血性腦卒中即為高危風險，當前的治療手段雖不可治愈PV，但可緩解患者癥狀，延長患者生存期。因而，正確識別該類患者并及時給予針對性治療十分重要。